[發明專利]一種含有4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的藥物組合物及其應用

有效

• 申請號: 201410135403.7
• 申請日: 2014-04-04
• 公開（公告）號: CN103877081A
• 公開（公告）日: 2014-06-25
• 發明（設計）人: 王金戌;高志峰;王彩霞;張育;馬玉秀;張文靜;周杰;劉光蘋
• 申請（專利權）人: 石藥集團歐意藥業有限公司;石藥集團中奇制藥技術（石家莊）有限公司
• 主分類號: A61K31/4015
• 分類號: A61K31/4015;A61P25/28;A61K31/045
• 代理公司: 河北東尚律師事務所 13124
• 代理人: 李國聰

技術領域

本發明屬于醫藥配制品技術領域，具體涉及一種含有4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的藥物組合物及其應用。

背景技術

癡呆是一種以認知功能缺損為核心癥狀的獲得性智能損害綜合征，認知損害可涉及記憶、學習、定向、理解、判斷、計算、語言、視空間等功能，其智能損害的程度足以干擾日常生活能力或社會職業功能。癡呆病包括變性病和非變性病，前者包括阿爾茨海默癥（Alzheimer，AD）、路易體癡呆，后者包括血管性癡呆（VD）。AD又稱老年性癡呆，是一種以記憶認知功能障礙為首要臨床表現并進行性加重的神經性疾病，是癡呆最常見的病因，目前仍屬難治之癥，近年來對AD的研究已擴展到神經病理學、遺傳學、免疫學等方面，人們對此的認識已深入到分子水平和基因水平，但對該病的真正原因及發病機制還缺乏足夠的認識。VD主要是指由缺血性卒中、出血性卒中和腦缺血缺氧均可造成血管性的嚴重認知功能障礙綜合征。歐美國家的統計表明，60歲以上老年人6％～12％發生癡呆，85歲以上的老人則有20％～40％發生癡呆，其中半數以上為老年性癡呆。據相關報告，2010年全世界年齡大于60歲的老人達7.58億，其中約3556萬人患有不同程度的AD；全球老年癡呆癥患者人數將在未來顯著增長，到2030年，患者人數將由2013年的4400萬上升到7600萬，而到2050年，這一數值將達到驚人的1.35億。老年癡呆癥將成為未來幾十年全球面臨的最大健康挑戰，因此癡呆的治療受到極大關注，尋找安全有效、高效的癡呆治療藥物以延緩、控制AD和VD病情的發展具有重要意義。

4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，通用名奧拉西坦（Oxiracetam），分子式C6H10N2O3，結構式如式1所示：

4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺是一種腦代謝功能促進劑，可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，提高大腦中ATP（三磷酸腺酐）/ADP（二磷酸腺酐）的比值，使大腦中蛋白質和核酸的合成增加，促進腦代謝，并透過血腦屏障對特異性中樞神經道路有刺激作用；可改善老年性癡呆和記憶障礙癥患者的記憶和學習功能。本品口服劑量每次0.8g，每日2-3次，注射劑量每次4～6g，每日1次。文獻報道其不良反應少見，偶見皮膚瘙癢、惡心、精神興奮、頭暈、頭痛、睡眠紊亂，但癥狀較輕。癡呆癥患者多數行動、飲食不便，且治療周期長，因此，為了提高患者的用藥依從性，有必要進一步提高4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的治療效果和安全性，如降低其起效劑量、減少其用藥量、降低長期應用時不良反應的發生等。

冰片，又稱龍腦，分子式C10H18O，分子量154.25，結構式如式2所示：

冰片是一味常用的中藥。中華人民共和國《藥典》2010年版一部中收錄了天然冰片、艾片、合成冰片三種。天然冰片又稱梅片，為樟科植物樟Cinnamomum?camphora(L.)Presl新鮮枝、葉的提取加工品，主要成分為右旋龍腦(borneo1um)，其右旋龍腦含量不少于96%；艾片為菊科植物艾納香Blumea?balsamifera(L.)DC.新鮮葉提取物的結晶，主要為左旋龍腦()，其左旋龍腦含量以龍腦計不少于85%；合成冰片是以松節油為原料經化學方法合成的精制品(又稱為機制冰片，borneo1um?syntheticum)，為消旋體，含一定異龍腦(isoborneo1)，其龍腦含量不少于55%。

另外，右旋龍腦又稱為(+)-2-莰醇，左旋龍腦又稱為(-)-2-莰醇。

冰片味辛、苦，性微寒，歸心、脾、肺經，具有開竅醒神、清熱止痛的功能，用于熱病神昏、痙厥、中風痰厥、喉痹齒痛、口瘡癰瘍、目赤等癥。冰片具有“回蘇開竅”、“芳香走簾”、“引藥上行”之功，常作“引藥”，以增加其他藥物的治療效果；《本草衍義》指出冰片“獨行則勢弱，佐使則有功”。

冰片中以天然冰片效果最佳，但由于資源限制，目前中成藥中多使用合成冰片替代天然冰片。另外，由于天然冰片中右旋龍腦含量低限為96%，仍含有一定量雜質，可能對用藥安全性產生影響，因此，人們又對天然冰片進行了提純，目前市售有純度≥98%的(+)-2-莰醇。

藥典規定冰片的日服劑量為每天150-300mg，大劑量服用冰片可能引起燒心、惡心、腹痛、嘔吐等胃腸道不良反應。

發明內容

本發明的目的是提供一種藥物組合物，包括4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺和冰片，該藥物組合物聯合使用時具有協同作用，可以顯著提高治療效果和安全性。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：