[發明專利]帕米膦酸二鈉修飾Brij78為關鍵成分的鈣親和納米粒及其制備方法

有效

• 申請號: 201410134151.6
• 申請日: 2014-04-03
• 公開（公告）號: CN104027811A
• 公開（公告）日: 2014-09-10
• 發明（設計）人: 晏為力;張家彬;宋鶴粱;劉新榮;姚鵬;鄧同銘;梁歡;王倩;王康
• 申請（專利權）人: 西南交通大學
• 主分類號: A61K47/34
• 分類號: A61K47/34;A61K9/14;A61K9/127;C08G65/335
• 代理公司: 成都信博專利代理有限責任公司 51200
• 代理人: 張澎

技術領域

本發明屬醫藥技術領域，涉及載藥生物修復材料，骨靶向納米藥物制劑，尤其是以含氨基的雙膦酸鹽修飾的Brij系列表面活性劑及其制備方法。

背景技術

含氨基的雙膦酸鹽（如帕米膦酸二鈉)具有以下結構式:

R₁為-CH₃或-OH；R為氫，一價金屬鹽或含有1-4個碳的烷基；n為0-10。

本發明利用的雙膦酸鹽是用于強化骨骼的一類藥物。骨處于骨再塑的恒定狀態中，其中新骨由稱為成骨細胞的細胞生成，而舊骨被稱為破骨細胞的細胞除去。雙膦酸鹽抑制破骨細胞的骨去除（再吸收）。雙膦酸鹽用于治療骨質疏松和諸如轉移性乳腺癌，多發性骨髓瘤和佩吉特氏病等疾病導致的骨痛。含氨基的雙膦酸鹽包括阿侖膦酸鈉，帕米膦酸鈉，唑來膦酸等。雙膦酸鹽由于其結構特點，對骨有很強的特異性結合能力，主要是該類化合物對骨中的無機成分，含鈣的羥基磷灰石有很強的結合能力。

據文獻報告,在美國每年診斷新的癌癥患者超過百萬,其中約50%的患者最終發生骨轉移,發生于骨轉移的部位以中軸骨及下肢為多,尤其髖關節區域,原發癌易發生骨轉移的腫瘤依次為乳癌(73.1%)、肺癌(32.5%)、腎癌(24%)、直腸癌(13%)、胰腺癌(13%)、胃癌(10.9%)、結腸癌(9.3%),卵巢癌(9%),其他常見的骨轉移原發癌還有前列腺癌。發生于脊柱的骨轉移癌最多,其次為骨盆和下肢長骨,膝、肘關節以遠較少見。

骨轉移病灶的形成是原發癌經血行轉移,腫瘤細胞與宿主相互作用的結果,較公認的轉移方式為:①原發腫瘤細胞浸潤周圍組織進入脈管系統(血液和淋巴);②腫瘤細胞脫落釋放于血循環內;③腫瘤細胞在骨髓內的血管壁停留;④腫瘤細胞再透過內皮細胞逸出血管,繼而增殖于血管外;⑤轉移癌病灶內血運建立,形成骨轉移病灶。多數惡性腫瘤直接或間接造成溶骨性病變，導致病人出現頑固性疼痛，需依賴哌替啶類止痛藥，同時還會發生病理性骨折、脊髓壓迫、高血鈣癥等，令患者生活質量急劇惡化。因此,研究開發具有良好骨靶向性的表面活性劑用于新型的納米載藥乳劑對于腫瘤治療而言無疑是十分重要的。

多篇專利和文獻報道了雙膦酸鹽用于骨靶向納米粒的構建,如專利<一種骨靶向載體和藥物>中就是利用雙膦酸鹽對鈣的親和來對骨靶向的,文獻<alendronate?coated?poly-lactic-co-glycolic?acid(PLGA)nanoparticles?for?active?targeting?of?metastatic?breast?cancer>中雙膦酸鹽用于了納米粒子，但是這些體系是先合成制備納米粒，再通過化學修飾在納米粒表面接入雙膦酸。這些修飾方法對納米粒及其表面特性有一定的專一性，不具有普遍性。同時，納米粒的修飾通常是在裝載活性藥物以后，修飾的化學反應容易使藥物活性降低或喪失。

發明內容

本發明目的是提供帕米膦酸二鈉修飾Brij78（命名為Brij78-Pa）為關鍵成分的鈣親和表面組合物靶向配體，使之解決現有技術的以上不足。

解決發明目的的具體方案為：

帕米膦酸二鈉修飾Brij78為關鍵成分鈣親和納米粒，在納米載藥過程中提供骨靶向導引，在納米基質上設置有帕米膦酸二鈉修飾Brij78活性成分。

所述納米基質包括納米乳劑、固體脂質納米粒、ＰＬＧＡ高分子納米粒，DPPC和膽固醇組成的脂質體納米粒。

本發明的目的還在于獲得帕米膦酸二鈉修飾Brij78為活性成分的鈣親和表面組合物靶向配體的制備方法，為此采用：

帕米膦酸二鈉修飾Brij78為關鍵成分的鈣親和納米粒的制備方法，其帕米膦酸二鈉修飾Brij78采用如下方法制得：

A.制備中間體對甲基苯磺酰氯修飾的Brij系列化合物:

稱取Brij溶于氯甲烷中,加入三乙胺,在冰浴下邊攪拌一邊分批加入對甲基苯磺酰氯,繼續攪拌過夜使反應充分,減壓蒸餾除去有機溶劑,固體再溶于有機溶劑乙醇中,加入濃鹽酸,溶液放置于-20℃冰箱中,靜制過夜,在-10℃,5000g下離心5min,得中間體;

B.制備目標化合物:

取步驟A所得的中間體溶于蒸餾水中,加入碳酸氫鈉和帕米膦酸二鈉,溶液回流過夜使反應充分,減壓蒸餾除去溶劑,固體再溶于有機溶劑乙醇中,過濾,濾液蒸干,固體再溶于有機溶劑石油醚中,過濾,固體用濾液洗滌,再用有機溶劑石油醚洗滌三次,得本發明所述的帕米膦酸二鈉修飾的Brij系列化合物；