[發明專利]作為鱗狀癌及肝癌抑制劑的芪類化合物及其用途

有效

• 申請號: 201410133336.5
• 申請日: 2014-04-03
• 公開（公告）號: CN104109146B
• 公開（公告）日: 2017-09-01
• 發明（設計）人: 郭盛助;楊家欣;謝閔凔;吳天賞;李國雄;陳惠文;黃麗嬌;洪欣儀;魏宗德;張玲菊;林慧怡;鄭雍怡;劉晉育
• 申請（專利權）人: 中國醫藥大學
• 主分類號: C07D319/06
• 分類號: C07D319/06;C07C69/675;C07C67/317;C07D317/32;A61K31/357;A61K31/222;A61P35/00
• 代理公司: 北京銀龍知識產權代理有限公司11243
• 代理人: 許靜,黃燦

技術領域

本發明涉及一種作為頭頸部鱗狀細胞癌及肝癌抑制劑的芪類化合物及其用途。更具體的，本發明涉及可以抑制頭頸部鱗狀細胞癌及肝癌細胞存活率與增生率的化合物、該化合物的醫藥組成物和該化合物用于制備藥物的用途。

背景技術

頭與頸部癌癥為全球第六普及的癌癥且約占總癌癥案例的6%，頭與頸部癌癥亦是臺灣第四常見的癌癥。頭與頸部癌癥泛指出現在鼻竇(paranasal sinuses)、鼻腔(nasal cavity)、口腔(oral cavity)、咽(pharynx)、及喉(larynx)之上皮惡性腫瘤(epithelial malignancies)。約95%的組織學分型為頭頸部鱗狀細胞癌(Head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)，其他的則為唾液腺腫瘤(salivary gland tumors)、淋巴瘤(lymphomas)、及肉瘤(sarcomas)?，F今，許多與頭頸部鱗狀細胞癌性病變有關的風險因子已被識別出來，其中頭頸部鱗狀細胞癌最重要的風險因子為吸煙及飲酒。其他風險因子還有曝露于工業吸入性物質、人類乳突狀瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染、及愛潑斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus，EBV)感染等。盡管對于頭頸部鱗狀細胞癌的治療有所進步，患者預后及標準治療方法后的效果是非常差的。較高的復發率及轉移率使得大部分的患者的存活率非常低。

目前頭頸部鱗狀細胞癌有三種主要的治療及管理方法，為放射療法、手術療法、及化學療法。基本的治療為放射及手術，或兩者結合并輔以化學療法。最佳的治療方法組合是由癌癥發生的部位及階段而定。最常見與放射療法搭配的藥物(稱之為化學暨放射療法，chemoradiation)，是順鉑(cisplatin，商品名：Platinol、Platinol-AQ)、氟尿嘧啶(fluorouracil，商品名：Adrucil、Efudex、Fluoroplex)、及西妥昔單株抗體(cetuximab，商品名：Erbitux)。其他使用的化學療法藥物還包括卡波鉑(carboplatin，商品名：Paraplatin)、多西他賽(docetaxel，商品名：Taxotere)與吉西他濱(gemcitabine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel，Taxol)、甲氨蝶呤(methotrexate，商品名：Abitrexate、Folex、Folex PFS、Mexate、Mexate-AQ)、及輪絲鏈霉素(bleomycin，商品名：Blenoxane)。

盡管上述藥物具有抗腫瘤效果，然而化學療法會帶來許多的副作用造成頭頸部鱗狀細胞癌患者的不便，包括：高感染風險、瘀傷(bruising)、貧血(anemia)、惡心(nausea)、嘔吐(vomiting)、口瘡(sore mouth)、聽覺損失(hearing loss)、疲勞(fatigue)、及掉發。臨床的觀察發現順鉑會導致腎衰竭(renal failure)及細胞毒性(cytotoxicity)。順鉑和紫杉烷(taxanes)均具有毒性，包括：血液毒性(haematological toxicity)、神經毒性(neurotoxicity)、腎毒性(nephrotoxicity)及耳毒性(ototoxicity)。氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、及紫杉烷可能具有黏膜細胞毒性(mucosal cytoxicity)而使得放射療法的結果惡化。到目前為止，以順鉑為基礎的化學療法是治療頭頸部鱗狀細胞癌最常用的方法，因為其具有較佳的存活率優勢。然而，順鉑的化學療法有其限制：一則容易產生耐藥性，再則高劑量會有嚴重的毒性。因此，尋找更佳的頭頸部鱗狀細胞癌化學療法藥劑至關重要。理想的頭頸部鱗狀細胞癌化學療法藥劑需具有效的抗腫瘤活性、可避免頭頸部鱗狀細胞癌的復發及轉移、并且為低毒性、低副作用。