[發(fā)明專利]多晶型無效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201410133173.0 | 申請日： | 2007-04-30 |
| 公開（公告）號： | CN103951667A | 公開（公告）日： | 2014-07-30 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 彼得.西格;德克.凱默;彼得.科爾鮑爾;托馬斯.尼古拉;馬丁.倫茲 | 申請（專利權(quán)）人： | 勃林格殷格翰國際有限公司 |
| 主分類號： | C07D473/04 | 分類號： | C07D473/04;A61K31/522;A61P3/10;A61P3/00;A61P19/02;A61P29/00;A61P3/04;A61P19/10 |
| 代理公司： | 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105 | 代理人： | 劉國軍 |
| 地址： | 德國英*** | 國省代碼： | 德國;DE |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 多晶 | ||
本申請是中國發(fā)明申請(發(fā)明名稱：多晶型；申請日：2007年4月30日；申請?zhí)枺?00780016135.5)的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及DPP-IV抑制劑的多晶型晶體變體、其制備方法及其在制備藥物中的用途。
發(fā)明背景
酶DPP-IV(已知亦稱為CD26)是絲氨酸蛋白酶，其促進(jìn)在N-終端具有脯氨酸或丙氨酸基的蛋白中的二肽裂解。DPP-IV抑制劑因此影響生物活性肽(包括肽GLP-1)的血漿水平。此類化合物可用于預(yù)防或治療與DPP-IV活性提高相關(guān)或可通過降低DPP-IV活性來預(yù)防或緩解的疾病或病癥，尤其I型或II型糖尿病、前驅(qū)糖尿病或低葡萄糖耐受性。
WO2004/018468描述具有有價值藥理性質(zhì)的DPP-IV抑制劑。其中所公開抑制劑的一個實例為1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤。
發(fā)明描述
在本發(fā)明的范疇內(nèi)，已發(fā)現(xiàn)1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤可具有各種多晶型晶體變體，且在WO2004/018468中所制備的該化合物在環(huán)境溫度下是以兩種互變性多晶型的混合物存在。該兩種多晶型彼此轉(zhuǎn)換的溫度為25±15℃(參看附圖1及附圖2)。
可通過加熱該混合物至大于40℃的溫度獲得的純的高溫形態(tài)(多晶型A)在206±3℃熔化。在X射線粉末圖(參看附圖3)中，此形態(tài)顯示以下d值處的特征性衍射：(亦參看表1及表2)。
可通過以下步驟制備無水多晶型A：
(a)在無水乙醇中回流1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤，且任選地過濾該混合物，
(b)將該熱溶液或該熱濾液冷卻，直至開始結(jié)晶，
(c)使用溶劑例如叔丁基甲基醚將其稀釋，
(d)對該溶劑混合物進(jìn)行吸濾，及
(e)在45℃下真空干燥該多晶型A。
低溫形態(tài)(多晶型B)是通過冷卻至小于10℃的溫度而獲得。在X射線粉末圖(參看附圖4)中，該形態(tài)顯示以下d值處的特征性衍射：及(亦參看表3及表4)。
可通過以下步驟制備無水多晶型B：
(a)在無水乙醇中溶解1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤且使其回流，且任選地過濾該混合物，
(b)將該熱溶液或熱濾液冷卻至低于10℃的溫度以進(jìn)行結(jié)晶，
(c)使用溶劑例如叔丁基甲基醚將其稀釋，
(d)對該溶劑混合物進(jìn)行吸濾，及
(e)在低于10℃的溫度下真空干燥該多晶型。
在X射線粉末圖(參看附圖5)中，另一多晶型(多晶型C)顯示以下d值處的特征性衍射：(亦參看表5)。
如下獲得多晶型C：
(a)在甲醇中溶解1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤且使其回流，且任選地在活性炭的存在下過濾，
(b)將該甲醇溶液冷卻至40-60℃的溫度，
(c)添加溶劑例如叔丁基甲基醚或二異丙醚，
(d)首先將所得懸浮液緩慢冷卻至15-25℃，且然后冷卻至0-5℃，
(e)對所形成的晶體進(jìn)行吸濾，且使用叔丁基甲基醚或二異丙醚再次洗滌之，及
(f)在真空干燥器中在70℃的溫度下干燥如此獲得的晶體。
另一多晶型(多晶型D)在150±3℃熔化。若將多晶型C加熱至30-100℃的溫度或在此溫度下干燥，則獲得多晶型D。
最后，亦存在多晶型E，其在175±3℃熔化。若將多晶型D熔化，則形成無水多晶型E。進(jìn)一步加熱后，多晶型E自熔融物中結(jié)晶出。
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