[發明專利]D,L-扁桃酸及衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201410133074.2
• 申請日: 2014-04-03
• 公開（公告）號: CN103880625A
• 公開（公告）日: 2014-06-25
• 發明（設計）人: 吳傳隆;秦嶺;楊帆;丁永良;朱麗利;朱曉莉;王用貴;李歐
• 申請（專利權）人: 重慶紫光國際化工有限責任公司
• 主分類號: C07C51/06
• 分類號: C07C51/06;C07C51/48;C07C59/50;C07C59/56;C07C59/52;C01C1/24
• 代理公司: 北京元本知識產權代理事務所 11308
• 代理人: 黎昌莉

技術領域

本發明涉及精細化工領域，具體涉及D,L-扁桃酸及衍生物的制備方法。?

背景技術

扁桃酸（Mandelic?acid）是一種重要的計劃生育手性藥物，本身具有殺精子和滅滴蟲的雙重功效。扁桃酸同時也是許多重要手性藥物的中間體原料，以扁桃酸為前體可以合成血管擴張藥環扁桃酯、尿路感染消炎藥扁桃酸烏洛托品、滴眼藥羥芐唑和鎮痙藥扁桃酸芐酯等藥物。目前，市場上銷售的扁桃酸有左旋扁桃酸、右旋扁桃酸和扁桃酸消旋體等，不同手性的藥物作用于生物體時，在生物活性、代謝過程及毒性等方面往往存在顯著差異，因此，手性化合物扁桃酸開發前景廣闊。?

現有的扁桃酸的制備方法有苯甲醛相轉移催化法、苯-乙醛酸法、苯乙酮氯化法和傳統的苯甲醛氰化法。?

苯甲醛相轉移催化法是以苯甲醛為起始原料，在堿性環境中與氯仿混合，在相轉移劑催化劑作用下一步反應得到扁桃酸，反應液經萃取、干燥、蒸發、重結晶等后處理后得到產品。但是該工藝由于在堿的作用下苯甲醛容易發生歧化反應，生成難分離的苯甲酸，并且生產成本較高。?

苯-乙醛酸法是以乙醛酸為起始原料，在醋酸介質中與苯一步反應得到扁桃酸，反應液經分相、調pH、濃縮、過濾、干燥等后處理過程得到產品，收率不高并且乙醛酸價格昂貴，成本較高。?

苯乙酮氯化法是以苯乙酮為起始原料，經氯化得到二氯苯乙酮，再經過堿水解、酸化、萃取、濃縮等過程得粗品，粗品重結晶得到產品。收率以苯乙酮計80%，是目前主要的工業化生產方法，但本方法步驟較多，而且過程中使用?有機溶劑不僅僅難以避免環境污染，對工藝生產也是不利的。?

傳統的苯甲醛氰化法是以苯甲醛、亞硫酸鈉、氰化鈉反應或者以苯甲醛在有機溶劑中與無水氫氰酸反應加成扁桃腈，扁桃腈經分離后水解得到扁桃酸反應液，反應液經過甲苯脫水除鹽、結晶等后處理過程得到粗品，粗品經過有機溶劑重結晶得到產品，收率以苯甲醛計為55%。專利CN100398507C公開了一種D,L-扁桃酸的制備方法，該方法雖然未使用有機溶劑，并且盡可能使其母液循環套用，但是該方法產率低，廢液中帶有一定量的D,L-扁桃酸產品，隨廢液的排放而損失掉，產品純度低，產品中含有一定量的硫酸銨或者氯化銨，三廢量大，排放的母液中含有大量的產品D,L-扁桃酸，造成母液的生化處理困難，無機酸銨鹽質量差，純化處理難度大。專利CN1709850A公開了一種D,L-扁桃酸的制備方法，是苯甲醛與氧化氫氣體或氫氰酸水溶液在酸性或堿性催化劑的作用下反應合成扁桃腈，扁桃腈在無機酸的作用下水解而制備得到含有D,L-扁桃酸和無機酸銨鹽的水解液，該水解液經過冷卻結晶得到D,L-扁桃酸粗品及含有D,L-扁桃酸和無機酸銨鹽的母液，D,L-扁桃酸粗品經脫色、結晶等處理最終得到D,L-扁桃酸成品，而含有D,L-扁桃酸和無機酸銨鹽的母液，通過向母液中加入無機堿性物質，經濃縮后冷卻結晶、離心除去無機酸銨鹽，母液循環套用。但該方法存在以下缺點：（1）通過冷卻結晶的方法分離D,L-扁桃酸和無機酸銨鹽，產品中會帶有一定量的無機酸銨鹽，并且母液中還含有大量的產品D,L-扁桃酸，導致產品的收率和產品質量差；（2）向母液中加入無機堿性物質處理，經濃縮、冷卻結晶的步驟不能完全除去無機酸銨鹽，母液中的D,L-扁桃酸和無機酸銨鹽均是弱酸性，加入無機堿性物質后均會產生化學反應，無機酸銨鹽與無機堿性物質反應會產生新的無機鹽留在母液中，母液循環套用，新的無機鹽累積難以分離純化，最終產品純度低。?

針對扁桃酸的分離純化，專利CN100567247C公開了一種采用膜分離技術制備扁桃酸的方法，含有扁桃酸的物料，經超濾膜分離技術去除蛋白質和多糖等大分子雜質后，流出液再經納濾膜分離技術脫鹽，濃縮液經減壓回收溶劑、真空濃縮、干燥制成扁桃酸粗品，該方法中超濾膜和納濾膜的成本較高。專利?CN100434413C公開了一種采用弱堿性陰離子交換劑分離純化扁桃酸的方法，將含有扁桃酸的溶液，用弱堿性陰離子交換劑吸附至飽和，用水洗去未發生離子交換的殘留液，再用一定濃度的洗脫劑洗脫扁桃酸組分，濃縮干燥得扁桃酸粗品，該方法中，不僅對離子交換樹脂的要求較高，而且在用水洗去未發生離子交換的殘留液這一步操作中，水洗時間不易掌握，水洗時間長，會將扁桃酸組分洗出，時間短了殘留液沖洗不干凈。?

發明內容