[發明專利]雙磺酰胺類化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201410133056.4
• 申請日: 2014-04-03
• 公開（公告）號: CN103936713A
• 公開（公告）日: 2014-07-23
• 發明（設計）人: 劉穎;劉登科;穆帥;岳南;張士俊;譚初兵;鄒美香
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;A61K31/4545;A61K31/635;A61P9/12;A61P25/00;A61P15/00;A61P15/06;A61P5/38;A61P25/24;A61P9/04;A61P1/16;A61P7/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，更確切地說，是涉及一類雙磺酰胺類化合物、其制備方法和在醫藥領域的用途。

背景技術

精氨酸加壓素（arginine?vasopressin,AVP）,又叫抗利尿激素、血管加壓素、是腦垂體分泌的一種肽類激素，經受體-G蛋白-第二信使途徑，調節機體體液平衡等多種功能。AVP在調節人體游離水的重吸收、體液的等滲濃度、血液容積、血壓、細胞收縮、細胞增殖和腎上腺皮質激素的分泌等方面扮演著重要角色。

精氨酸加壓素通過與加壓素受體結合發揮各種生理作用。加壓素受體可分為V1a、V1b和V2三種亞型。V1a受體分布在血管平滑肌、肌細胞和血小板，參與血管收縮、血小板聚集和肝糖元分解；V1b受體分布在腦垂體前葉，調控腎上腺皮質激素的分泌；V2受體主要分布在腎臟的腎集合小管，調控游離水的重吸收。抑制精氨酸加壓素受體，可產生一系列生理作用。

研究表明，精氨酸加壓素受體拮抗劑在預防或治療高血壓，雷氏綜合癥，痛經，早產，促腎上腺皮質激素釋放激素分泌紊亂，腎上腺增生，抑郁癥，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊亂綜合癥或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊亂引起的低鈉血癥中有積極作用。苯并氮雜卓類化合物考尼伐坦、托伐普坦等的開發已經成為上述疾病治療藥物研發的熱點方向。這類化合物具有對精氨酸加壓素受體的拮抗活性，并因此可應用于治療上述疾病。

作為上述疾病的治療藥物，苯并氮雜卓類化合物無論是在活性、副作用方面還是物化特性方面都還存在一定的不足。本發明提出一類雙磺酰胺類化合物，具有精氨酸加壓素拮抗作用，對上述疾病的治療和預防有著積極作用。

發明內容

本發明的一個目的是提供一類雙磺酰胺類化合物及其藥學上可接受的鹽。

本發明的另一目的是提供該類化合物的制備方法。

本發明的又一目的是提供該類化合物的醫藥用途，這類化合物通常具有精氨酸加壓素受體拮抗活性，可用于預防或治療高血壓，雷氏綜合癥，痛經，早產，促腎上腺皮質激素釋放激素分泌紊亂，腎上腺增生，抑郁癥，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊亂綜合癥或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊亂引起的低鈉血癥等疾病。

本發明的再一個目的在于，公開以該類化合物及其藥用鹽為主要活性成分的藥物組合物。

現結合本發明目的，對本發明內容進行詳細闡述。

本發明具體涉及具有式I結構的化合物及其藥學上可接受的鹽：

其中，

R₁和R₂同為或者各自獨立為氫原子、鹵素原子、羥基、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、氨基、硝基、烷氧基或可任意帶有低級烷基取代基的氨基；例如：氫，氟，氯，溴，碘，羥基，甲基，乙基，丙基，正丁基，異丙基，異丁基，叔丁基，烯丙基，3-丁烯基，環丙基，環丙甲基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，3-氟丙基，氯甲基，溴甲基，4-溴丁基，3-氯丁基，氨基，硝基，甲氧基，乙氧基，甲氨基，二甲氨基，二乙胺基等；

R₃為低級烷基、鹵素或者羥基取代的低級烷基或基團；例如:甲基，乙基，丙基，正丁基，異丙基，異丁基，叔丁基，烯丙基，3-丁烯基，環丙基，環丙甲基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，3-氟丙基，氯甲基，溴甲基，4-溴丁基，3-氯丁基以及等；

其中R₄為氫原子、鹵素原子、羥基、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、氨基、硝基、烷氧基或可任意帶有低級烷基取代基的氨基，例如：氫，氟，氯，溴，碘，羥基，甲基，乙基，丙基，正丁基，異丙基，異丁基，叔丁基，烯丙基，3-丁烯基，環丙基，環丙甲基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，3-氟丙基，氯甲基，溴甲基，4-溴丁基，3-氯丁基，氨基，硝基，甲氧基，乙氧基，甲氨基，二甲氨基，二乙胺基等；R₄對苯環的取代可以為單取代或者多取代。

優選的，

R₁和R₂同為或者各自獨立為氫原子、鹵素、C1-C4低級烷基或鹵素取代的低級烷基；

R₃為C1-C6低級烷基、鹵素或者羥基取代的低級烷基或基團；

其中R₄為氫原子、鹵素原子、羥基、C1-C4低級烷基、鹵素取代的低級烷基、氨基、硝基、烷氧基或可任意帶有低級烷基取代基的氨基；R₄對苯環的取代優先為單取代或者二取代。

更優選的，