[發(fā)明專利]一種2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410131220.8
• 申請(qǐng)日: 2014-04-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103923020A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-07-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王軍政;吳文雷;張建林;孫智華;成魯南
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 黃河三角洲京博化工研究院有限公司
• 主分類號(hào): C07D239/47
• 分類號(hào): C07D239/47
• 代理公司: 濟(jì)南舜源專利事務(wù)所有限公司 37205
• 代理人: 苗峻

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化工技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制備方法。

背景技術(shù)

替卡格雷(ticagrelor/Brilinta)是由阿斯利康公司研發(fā)的一種新型、小分子抗血凝藥，2010年12月獲得歐盟批準(zhǔn)，2011年7月又獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。臨床試驗(yàn)證實(shí)，該藥與噻吩吡啶類抗血凝藥氯吡格雷和普拉格雷不同，能可逆性地作用于二磷酸腺苷(ADP)受體亞型P2Y12，對(duì)ADP引起的血小板聚集有明顯抑制作用，且口服起效快，能有效改善急性冠脈綜合征(ACS)患者的癥狀，尤其適用于需進(jìn)行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)的患者。

2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶是替卡格雷的重要中間體。目前報(bào)道的2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的合成路線主要有兩種，一條路線是：

這一種的方法起始原料昂貴，用發(fā)煙硝酸硝化，可能破壞2-丙硫基-4,6-二羥基嘧啶，使副產(chǎn)物增多，從而導(dǎo)致產(chǎn)率降低；第二路線是：

這條路線的缺點(diǎn)是起始原料價(jià)格昂貴，成本較高，偶氮化合物的氫化還原需要較高壓力，反應(yīng)條件苛刻，產(chǎn)物后處理復(fù)雜，不利于工業(yè)放大，從而增加了替卡格雷的工業(yè)生產(chǎn)成本。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明從丙二酸二乙酯出發(fā)，經(jīng)過(guò)硝化，關(guān)環(huán)，取代，還原得到產(chǎn)物，硝化收率高，反應(yīng)副產(chǎn)物少，后處理方便，從而大大提高了2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的合成效果，解決了現(xiàn)有技術(shù)的不足，進(jìn)而大大降低了生產(chǎn)成本。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，所采用的技術(shù)方案是一種2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制備方法，其合成路線如下所示：

度在0-15℃，滴加完畢，于室溫下攪拌2小時(shí)，將混合物倒入冰水中，然后用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)層；有機(jī)層分別用水和濃度5％的尿素水溶液洗滌，直至測(cè)試朋機(jī)層淀粉碘化鉀試紙不顯色為止，有機(jī)層用濃度為10％的碳酸鈉溶液萃取，收集水層，用濃鹽酸酸化至pH2～5，然后用二氯甲烷萃取，收集有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋蒸除去溶劑，得到化合物Ⅴ;

所述的，丙二酸二乙酯與發(fā)煙硝酸的質(zhì)量體積比為4:1～1:4g/ml;

2)迅速稱取金屬鈉溶解在無(wú)水乙醇中，加入步驟1)制備的化合物Ⅴ和硫脲，回流條件下攪拌2小時(shí)，冷卻至室溫，用濃鹽酸酸化至pH2～5，過(guò)濾，濾餅用水和乙醇洗滌，干燥，得到化合物Ⅳ；

所述的，金屬鈉和無(wú)水乙醇的質(zhì)量體積比為1:10～1:40g/ml;

所述的，化合物V和硫脲的質(zhì)量比為2.5:1～1:1;

3)稱取化合物Ⅳ和水放入250ml圓底燒瓶中，然后加入濃度為10％～30％的堿溶液，于室溫條件下攪拌半小時(shí)，固體完全溶解，加入NMP(N-甲基吡咯烷酮)，然后加入鹵代正丙烷，于室溫下反應(yīng)18個(gè)小時(shí)，用酸調(diào)pH到2，有大量固體生成，過(guò)濾，用水，乙醇洗滌濾餅，固體干燥，稱重，得到化合物Ⅲ；

所述的，化合物IV和水的質(zhì)量體積比為1:1～1:20g/ml;

所述的，化合物IV和堿的質(zhì)量比為4:1～1:1;

所述的，化合物IV與NMP的質(zhì)量體積比為5:1～1:2g/ml;

所述的，化合物IV與鹵代正丙烷的質(zhì)量比為3:1～0.5:1;

所述的，酸選自鹽酸或甲酸或乙酸或磷酸或硫酸；

所述的鹵代正丙烷選自溴代正丙烷或碘代正丙烷；

所述的，堿選自氫氧化鋰或氫氧化鈉或氫氧化鉀或碳酸鉀或碳酸銫；

4)稱取化合物Ⅲ放入100ml圓底燒瓶中，加入三氯氧磷和N,N-二甲基苯胺，110℃反應(yīng)3個(gè)小時(shí)，冷卻至室溫，旋蒸除去的三氯氧磷，殘余物中慢慢加入水，乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯層，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干，得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜分離得到化合物Ⅱ；

用柱層析法分離提純化合物III時(shí)，所用的展開(kāi)劑為乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑，且其體積比為0:1～1:100；

所述的，化合物III與三氯氧磷的質(zhì)量體積比為0.7:1～1:10g/ml;

所述的，三氯氧磷和N,N-二甲基苯胺的體積比為20:1～1:1;

5)稱取化合物Ⅱ，溶解在無(wú)水乙醇中，加入5%的濕鈀碳，室溫下通入氫氣，攪拌3個(gè)小時(shí)，點(diǎn)板監(jiān)控直至無(wú)化合物Ⅱ?yàn)橹梗^(guò)濾，得鈀碳和濾液，鈀碳用乙醇洗滌，并收集；將濾液旋干，得到化合物Ⅰ；

所述的，化合物II與無(wú)水乙醇的質(zhì)量體積比為1:100～1:1g/ml;