[發明專利]丙泊酚脂質體及其制備方法

在審

• 申請號: 201410130319.6
• 申請日: 2014-04-02
• 公開（公告）號: CN103860472A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 黃琳鳳;戴杰;陳玉雙;張曉航
• 申請（專利權）人: 上海新亞藥業有限公司;上海新亞藥業閔行有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/05;A61P23/00
• 代理公司: 上海東亞專利商標代理有限公司 31208
• 代理人: 董梅

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，更具體地說涉及一種丙泊酚脂質體及其制備方法。

背景技術

丙泊酚（Propofol），化學名為2,6-二異丙基苯酚，分子式：?C₁₂H₁₈O分子量：178.3?化學結構式：

丙泊酚是一種低分子的苯酚衍生物，是可注射的麻醉劑，可誘導和維持全身麻醉，具有起效快、消除迅速、比其他注射麻醉劑副作用少等優點，近年來廣泛用于門診短小手術、胃腸鏡查、人工流產等無痛治療。

然而丙泊酚難溶于水，很難將其直接配制成溶液后供靜脈注射。目前，上市產品主要為丙泊酚乳劑，所用輔料包括大豆油、中鏈甘油三酯、純化卵磷脂、油酸、氫氧化鈉和注射用水。適應癥為：全身麻醉誘導和維持；重癥監護患者輔助通氣治療的鎮靜；單獨或與局部麻醉藥聯合使用，用于診斷和手術過程中的鎮靜。是一種將丙泊酚溶解在植物油中，以磷脂為乳化劑，加入等滲劑和注射用水制備成水包油型乳劑，然而乳劑具有以下不足：

1、普通乳劑為非均相液體制劑，屬于熱力學和動力學不穩定體系；

2、在加工過程中的高溫處理和長期貯存過程中，普通乳劑中藥物、豆油和卵磷脂易產生降解和氧化；

3、長期放置過程中，乳滴粒子易于合并和出現粒徑增大的現象；

4、脂肪乳劑靜脈給藥易引起高甘油三酯血癥，尤其對長期接受輸液的患者；

5、脂肪乳劑更難與其他靜脈輸注藥物共用；

6、脂肪乳劑的任何物理變化（脂滴大小變化）都可導致藥物藥理學性質變化而引起副作用；

7、脂肪乳中的脂肪類物質在液態環境中試微生物生產良好的基質，因而在貯存和使用過程中存在細菌和真菌感染的風險；

8、脂肪乳劑應避免高低溫貯存，不能經受劇烈振搖，給產品生產、運輸、貯存和使用帶來不便。

為解決上述難題，藥劑學者進行了各項研究，比如加入注射用表面活性劑對其增溶，制備丙泊酚水溶液，但會導致過敏反應的副作用；制備成羥丙基β-環糊精的包合物，但存在一定安全性問題；制備成丙泊酚水溶性前藥水溶液劑，安全性及穩定性有待提高。

脂質體（liposome）是一種人工膜。在水中磷脂分子親水頭部插入水中，脂質體疏水尾部伸向空氣，攪動后形成雙層脂分子的球形脂質體，直徑25～1000nm不等。脂質體可用于轉基因，或制備藥物，利用脂質體可以和細胞膜融合的特點，將藥物送入細胞內部。脂質體的生物學定義為：當兩性分子如磷脂和鞘脂分散于水相時，分子的疏水尾部傾向于聚集在一起，避開水相，而親水頭部暴露在水相，形成具有雙分子層結構的封閉囊泡，稱為脂質體。脂質體的藥劑學定義：系指將藥物包封于類脂質雙分子層內而形成的微型泡囊體。

發明內容

本發明的目的之一是為解決上述丙泊酚乳劑的不穩性提供了一種丙泊酚脂質體，克服現有技術的不足，提高制劑穩定性和安全性。

本發明的另一個目的是提供上述丙泊酚脂質體的制備方法。

本發明目的通過下述技術方案實現：一種丙泊酚脂質體，以丙泊酚或其前藥、脂溶性衍生物、鹽等為活性成分，以磷脂作為骨架膜材和至少有膽固醇作為膜流動性調節劑，各成分比例為：磷脂、膽固醇與丙泊酚的重量比為1：0.1～0.25：0.05～0.2。

在上述方案基礎上，所述的其他賦形劑包括但不局限于膜流動性調節劑，還包括其他賦形劑，如：穩定劑、乳化劑、凍干賦形劑等中的一種或多種，其中，、穩定劑、乳化劑、凍干賦形劑。

所述的穩定劑選自維生素E、氨基酸類；

所述的乳化劑選自吐溫80、阿拉伯膠、烷基苯磺酸鈉、甘油脂肪酸酯、脂肪醇硫酸鹽、聚乙二醇磷脂衍生物；

所述的凍干保護劑選自甘露醇、無水乳糖、蔗糖、β環糊精、麥芽糖、D(+)-海藻糖、右旋糖酐40、聚維酮K24、山梨醇、木糖醇、水溶性淀粉中的一種或幾種。

所述的磷脂選自蛋黃卵磷脂，氫化蛋黃卵磷脂，大豆卵磷脂，氫化大豆卵磷脂，鞘磷脂，磷脂酰乙醇胺，二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿，二棕櫚酰磷脂酰膽堿，二硬酯酰磷脂酰膽堿，二油酰磷脂酰膽堿，二月桂酰磷脂酰膽堿中的一種或幾種。