[發(fā)明專(zhuān)利]一種鹽酸溴己新葡萄糖注射液的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410129890.6
• 申請(qǐng)日: 2014-04-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103877015A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-06-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 曲繼廣;程彥超;李建剛;賈蕭銘;楊帆;李彪;白雪;李士磊;楊俊免
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 石家莊四藥有限公司;曲繼廣
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/08
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/08;A61K31/137;A61P11/10
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種醫(yī)用注射液，具體涉及一種鹽酸溴己新葡萄糖注射液的制備方法。

背景技術(shù)

鹽酸溴己新，化學(xué)名稱(chēng)為N～(2～氨基～3，5～二溴芐基)～N～甲基環(huán)己胺鹽酸鹽。微溶于水、乙醇，溶于熱乙醇，不溶于丙酮、氯仿，無(wú)臭，無(wú)味，系藥用植物鴨嘴花中提取出的有效成分番爵床堿合成的新型粘液溶解性祛痰劑，有較強(qiáng)的溶解粘痰的作用，可使痰中的粘多糖纖維素或粘蛋白裂解，降低痰液粘度；還作用于氣管、支氣管腺體細(xì)胞分泌粘滯性較低的小分子粘蛋白，改善分泌的流變學(xué)特性和抑制粘多糖合成，使粘痰減少，從而稀釋痰液，易于咳出。臨床上用于急慢性支氣管炎、哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺氣腫的治療，尤其適用于粘痰咳出的困難者及因痰液廣泛阻塞小支氣管引起的氣急等癥。

鹽酸溴己新在水中極微溶解，因此常規(guī)的鹽酸溴己新葡萄糖注射液生產(chǎn)時(shí)，在配液罐中直接投料，因?yàn)辂}酸溴己新的溶解不完全，需過(guò)量加入主藥、長(zhǎng)時(shí)間攪拌，使藥液主藥含量達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，未溶解的主藥棄去；或在不銹鋼桶中放入適量注射用水，加入過(guò)量的鹽酸溴己新，攪拌，取飽和溶液倒入配液罐中，不銹鋼桶中未溶解的鹽酸溴己新繼續(xù)用注射用水溶解，在取飽和溶液倒入配液罐中，如此反復(fù)，直到藥液主藥含量達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。上述方法中未溶解的鹽酸溴己新若過(guò)濾不完全，將直接被灌裝到產(chǎn)品中，產(chǎn)品的質(zhì)量得不到保證，患者用藥存在風(fēng)險(xiǎn)，且生產(chǎn)工藝繁瑣、復(fù)雜、浪費(fèi)主藥。

為使主藥溶解完全，也有的用各種方法來(lái)促進(jìn)鹽酸溴己新的溶解，也存在生產(chǎn)工藝復(fù)雜，產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)含量增高，產(chǎn)品質(zhì)量不能得到保證的缺點(diǎn)。常用方法有超聲溶解、提高水溫，用熱乙醇、酸溶解等。

中國(guó)專(zhuān)利CN118493C公開(kāi)了鹽酸溴己新注射液及其制備方法，其方法包括取無(wú)水乙醇適量，水浴加熱至近沸，加入鹽酸溴己新，攪拌使溶解。該過(guò)程中需將乙醇加熱，生產(chǎn)過(guò)程存在安全隱患，同時(shí)藥液中有乙醇的存在，在臨床使用過(guò)程中，鹽酸溴己新注射液在與抗生素聯(lián)合使用時(shí)，患者可能會(huì)出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)，危害患者的健康。中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN102293741B公開(kāi)了一種鹽酸溴己新注射液及其制備方法和用途，其制備方法雖不用乙醇溶解主藥，但需對(duì)稀配液進(jìn)行超聲處理來(lái)促進(jìn)鹽酸溴己新的溶解，即往已經(jīng)配制的等滲的葡萄糖溶液中加入鹽酸溴己新，25～60HZ超聲50分鐘溶解后加藥用炭過(guò)濾灌裝。此方法在實(shí)際的生產(chǎn)中很難實(shí)施，大輸液大生產(chǎn)的稀配罐的容量一般均大于4000L，最小配置量為1000L左右，在這樣的容量下，很難對(duì)藥液進(jìn)行超聲處理，同時(shí)該申請(qǐng)規(guī)定超聲時(shí)間為50分鐘，勞效較低。

中國(guó)專(zhuān)利CN1259041C公開(kāi)了鹽酸溴己新無(wú)菌凍干制劑及其制備方法：通過(guò)酸度調(diào)節(jié)劑把鹽酸溴己新制成澄明水溶液，pH值調(diào)節(jié)至2.0～3.5、加入賦形劑后，加入用酸度調(diào)節(jié)劑調(diào)解后pH值為2.0～3.5的注射用水定容，冷凍干燥制成凍干體。在臨床應(yīng)用中，需要加入注射用溶媒制成符合要求的注射用制劑。問(wèn)題在于：該方法是通過(guò)降低溶液的pH值來(lái)促進(jìn)鹽酸溴己新的溶解，注射用溶媒常有滅菌注射液用水(pH值為5.0～7.0)、葡萄糖注射液(3.2～6.5)、氯化鈉注射液(4.5～7.0)等，當(dāng)上述凍干分針加入到上述溶媒中時(shí)，溶媒較高的pH值勢(shì)必會(huì)造成藥液的pH值比制備凍干分針時(shí)的pH高，存在使鹽酸溴己新析出的可能，患者用藥存在一定風(fēng)險(xiǎn)。此方法用酸直接溶解主藥，酸極易加入過(guò)量，必須加入堿液反調(diào)pH值，造成鹽酸溴己新重新析出，同時(shí)如果用磷酸、乳酸、醋酸等其他有機(jī)酸作為酸度調(diào)節(jié)劑也會(huì)使產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)含量增高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種鹽酸溴己新葡萄糖注射液的制備方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問(wèn)題。

在本發(fā)明中，試驗(yàn)者意外發(fā)現(xiàn)，采用鹽酸將濃度為25％-50％的葡萄糖濃溶液的pH值調(diào)至3.5～4.3，加入配制總體積體積0.01％～0.1％(g/ml)的活性炭，煮沸10～20分鐘后，將處方量的鹽酸溴己新浸潤(rùn)后投入濃配液中，能使鹽酸溴己新快速溶解完全，酸的用量和主藥含量易控制，避免乙醇的使用，配制方法簡(jiǎn)單且易于實(shí)施，勞效提高，同時(shí)相對(duì)于常規(guī)的配制方法，產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)含量明顯降低，藥品的穩(wěn)定性好，提高了用藥安全性。

本發(fā)明提供一種鹽酸溴己新注射液的制備方法，主要為：在濃配罐中用注射用水將葡萄糖溶解，形成葡萄糖濃溶液的濃度為25％-50％，加入鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3.5～4.3，加入活性炭，煮沸、過(guò)濾后加入用注射用水浸潤(rùn)的鹽酸溴己新、攪拌溶解，定容、灌裝、滅菌、包裝。