[發明專利]有抗癌作用的阿比特龍衍生物

在審

• 申請號: 201410129202.6
• 申請日: 2014-04-02
• 公開（公告）號: CN104974212A
• 公開（公告）日: 2015-10-14
• 發明（設計）人: 丁炬平
• 申請（專利權）人: 北京朗瑞邦科技有限公司
• 主分類號: C07J43/00
• 分類號: C07J43/00;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及制藥工程，具體為有抗癌作用的阿比特龍(Abiraterone)衍生物。

背景技術

阿比特龍(結構式I)是一種17a-hydroxylase/C17，201yase(CYP17Al)抑制齊，它具有強活性(IC50=4nM)和高選擇性等特點；CYP17Al是體內生物合成雄性激素和雌性激素一種重要的酶，在睪丸、腎上腺、前列腺等癌癥組織中高表達。CYP17Al的作用是催化轉化孕酮(progresterone)和孕烯醇酮(prognenolone)成相應的17-羥基衍生物，隨后進一步催化轉化形成andrognes?dehydropiandrosterone(DEHA)和androsteredione，而DEHA是睪丸素(testosterone)的生物合成前體。因此，阻斷CYP17Al的活性將降低前列腺癌癥病人體內睪丸素和其它雄性激素的濃度，達到抑制癌癥的效果。

阿比特龍溶解性差，生物可利用度很低(在大鼠中4.1％，Biomedical?Chromatography，2012，26，761-768)。臨床使用的是它的一種衍生物-醋酸阿比特龍(結構式II，商品名：Zytiga)，用于治療去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)，醋酸阿比特龍作用基理是口服后通過腸胃吸收，然后在肝中降解成為活性成分阿比特龍。

盡管醋酸阿比特龍的生物物理屬性比阿比特龍有所提高，仍然被定義為BCS(Biopharmaceutics?Classification?System)四類藥，通常這類藥不能很好的被吸收，屬于低溶解度和低生物可利用度的藥。醋酸阿比特龍水溶性仍然低于0.01mg/mL，而美國藥典定義水溶性低于0.1mg/mL為“不溶”。水溶性低也是導致生物可利用度差的原因之一。去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)患者需每天口服1000mg醋酸阿比特龍(四片250mg?Zytiga)，濃度峰值(Cmax)為226±178ng/mL，AUC為1173±690ng.hr/mL，絕對生物可利用度不超過10％(以上數據來自FDA?Zytiga?prescribing?information和WO2014009434)，醋酸阿比特龍的生物物理屬性有很大提高的空間。同時，由于該藥脂溶性較好，因此食物對它的藥代有非常大的影響。和空腹服用相比，食用某些高脂食物會5到10倍地增加該藥的吸收，極可能增加藥物副作用。因此，Zytiga標注為只能空腹服用。

因此在醫藥領域，存在提高阿比特龍和醋酸阿比特龍溶解性，生物可利用度和降低食物對藥物吸收影響的需要。

前體藥物(prodrug)，也稱前藥，是指藥物經過化學結構修飾后得到的在體外無活性或活性較小、在體內經酶或非酶的轉化釋放出活性藥物而發揮藥效的化合物。前體藥物本身沒有生物活性或活性低，經過體內代謝后變為有活性的物質，這一過程的目的在于增加藥物的生物利用度，加強靶向性，降低藥物的毒性和副作用。Phosphonomethyl結構被用來生成一些有藥學活性化合物的前藥，比如在文獻J.Med.Chem.1999，42，3094-3100中的報導。醋酸阿比特龍是阿比特龍的-種前藥。

雖然前藥形式的原理在本技術領域被廣泛接受，但前藥形式的實際使用卻并不容易。因為前藥形式必須保證能提高存在提高溶解性，生物可利用度等生物物理屬性；在制劑和給藥時保持很好的穩定性；在給藥后能降解并釋放活性化合物；低毒性等特點。找到符合所有條件的前藥形式有可能很困難。

發明內容

本發明所解決的技術問題在于提供有抗癌作用的阿比特龍衍生物，以解決上述背景技術中的缺點。

本發明所解決的技術問題采用以下技術方案來實現：

有抗癌作用的阿比特龍衍生物，其結構通式如下：

包括各種鹽以及互變異構體，其中：