[發明專利]抗VEGF/PIGF雙特異性抗體、其制備方法及用途

有效

• 申請號: 201410128464.0
• 申請日: 2014-04-01
• 公開（公告）號: CN104974259B
• 公開（公告）日: 2019-06-14
• 發明（設計）人: 周遠鋒;張成海;張玉晶
• 申請（專利權）人: 三生國健藥業（上海）股份有限公司
• 主分類號: C07K16/46
• 分類號: C07K16/46;C07K16/22;C12N15/13;C12N15/85;C12N5/10;C12P21/02;A61K39/395;A61P35/00
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本發明屬于生物技術領域，更具體的，本發明公開了抗VEGF/PIGF雙特異性抗體、其制備方法及用途。本發明的抗VEGF/PIGF雙特異性抗體既能與VEGF結合，又能與PIGF相結合，可有效抑制腫瘤內血管形成，進而更有效地抑制腫瘤生長。

技術領域

本發明屬于生物技術領域，更具體地，本發明公開了一種能同時與兩種不同靶點相結合的雙特異性抗體、其制備方法及其在腫瘤治療中的應用。

背景技術

新生血管生成在腫瘤的發生發展過程中發揮著十分重要的作用。當腫瘤的體積超過1mm³時，依靠組織滲透所獲得的營養不能夠支撐腫瘤繼續發展對于營養的需求。因此，腫瘤組織需要通過新生血管的生成來獲取其發展所需要的各種養分。處于缺氧以及營養缺乏狀態的腫瘤細胞會分泌多種促新生血管生成的因子，如血管內皮生長因子（VEGF），成纖維細胞生長因子(FGF)，人胎盤生長因子（PIGF)，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等。在這些生長因子的作用下，通過一系列復雜的過程，包括血管內皮基質的降解、內皮細胞的遷移、內皮細胞增殖、管道化分支形成血管環和新的基底膜等步驟來形成新的血管。由于新生血管生成在腫瘤發生發展中的重要性，通過抑制腫瘤的新生血管生成來抑制腫瘤的生長已經成為當今腫瘤臨床治療的重要手段。

在腫瘤細胞分泌的各種促新生血管生成的生長因子中，VEGF是公認的針對內皮細胞特異性最高，促血管生長作用最強的有絲分裂原。VEGF與血管內皮細胞上的兩種高親和力受體VEGFR1和VEGFR2結合后，直接刺激血管內皮細胞增殖，并誘導其遷移和形成管腔樣結構；同時還可增加微血管通透性，引起血漿蛋白（主要是纖維蛋白原）外滲，并通過誘導間質產生而促進體內新生血管生成。VEGF在血管發生和形成過程中起著中樞性的調控作用，是關鍵的新生血管生成刺激因子。

目前，Genetech公司開發的針對VEGF的特異性單克隆抗體Bevacizumab（Avastin）在臨床治療中已經取得積極效果，被美國FDA批準其與化療藥物聯合用于轉移性結腸癌、肺癌以及神經膠質瘤等腫瘤疾病的治療。但是由于腫瘤細胞所分泌的促血管新生因子的多樣性，以及相關的各種因子在功能上具有一定的可替代性，因此通過抑制單個促血管新生因子如VEGF的活性并不能完全阻斷腫瘤內的新生血管的生成。臨床前動物實驗表明，腫瘤組織在經過Bevacizumab處理后，組織內的其他促血管新生因子如PIGF，血管生成素-1（angiopoietin-1），FGF的表達量顯著上升,（Casanovas O,Hicklin DJ,Bergers G,Hanahan D.Drug resistance by evasion of antiangiogenic targeting of VEGFsignaling in late-stage pancreatic islet tumors.Cancer Cell2005;8:299-309.）。此外，臨床試驗也進一步證明，在結腸癌患者中，經過抗VEGF的治療后，患者體內的PIGF水平顯著升高（Willett CG,Boucher Y,Duda DG,di Tomaso E,Munn LL,et al.Surrogatemarkers for antiangiogenic therapy and dose-limiting toxicities forbevacizumab with radiation and chemotherapy:continued experience of phase Itrial in rectal cancer patients.J Clin Oncol2005;23:8136-9）。