[發明專利]金剛烷基喹啉配合物、中間體及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201410126666.1
• 申請日: 2014-03-28
• 公開（公告）號: CN103864824A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 周映華;孫大亮;陶駿
• 申請（專利權）人: 安徽師范大學
• 主分類號: C07F1/08
• 分類號: C07F1/08;C07F3/06;C07D215/12;A61P39/06
• 代理公司: 北京潤平知識產權代理有限公司 11283
• 代理人: 孫向民;董彬

技術領域

本發明涉及一種金剛烷基喹啉配合物、制備該金剛烷基喹啉配合物的中間體、該金剛烷基喹啉配合物和該中間體的制備方法和應用。

背景技術

醫學界普遍認為自由基是人體衰老和神經退行性疾病產生的主要原因。現代醫學證實，在生物氧化過程中產生的過量超氧離子自由基（O₂·^-）能導致人體衰老及癌癥、心腦血管疾病和肌萎縮側索硬化癥等疾病。超氧化物歧化酶（SOD）是體內清除O₂·^-的專一性酶，被稱為“人體清道夫”，在醫學臨床上用于治療阿茨海默病和腫瘤等多種疾病，也廣泛用于護膚品和保健品。但天然SOD具有提取困難、成本高、半衰期短、易被蛋白酶水解、難于透過細胞膜和異體抗原性等缺點，在臨床治療應用上受到了限制。因此，開展SOD化學模擬研究，開發清除O₂·^-的外源性化學藥物，是預防和治療因SOD失活導致的疾病的一種有效途徑。

發明內容

本發明的目的是為了克服現有技術中天然的超氧化物歧化酶天然SOD具有提取困難、成本高、易被蛋白酶水解、難于透過細胞膜和異體抗原性等缺點，提供了一種易制備、成本低、高效的和易于透過細胞膜的同時具有金剛烷和喹啉結構的SOD模擬酶，即金剛烷基喹啉配合物，同時提供了金剛烷基喹啉配合物的制備方法和應用，還提供了制備金剛烷基喹啉配合物的中間體及其制備方法。

為了實現上述目的，本發明提供一種金剛烷基喹啉配合物，其中，所述金剛烷基喹啉配合物的結構如式（I）或式（II）所示，

式（I）中，M為二價金屬陽離子，N3選自高氯酸根離子、六氟磷酸根離子或四氟硼酸根離子；式（II）中，M為二價金屬陽離子，N1和N2為鹵素負離子。

本發明還提供了一種制備式（I）或式（II）所示結構的金剛烷基喹啉配合物的中間體，其中，所述中間體的結構如式（L）所示。

本發明還提供了一種制備式（L）所示結構的金剛烷基喹啉配合物的中間體的制備方法，其中，在碳酸鹽的存在下，在有機溶劑中將1-金剛烷胺鹽酸鹽與2-氯甲基-喹啉鹽酸鹽進行接觸反應。

本發明還提供了一種制備式（I）或式（II）所示結構的金剛烷基喹啉配合物的制備方法，其特征在于，在有機溶劑的存在下，將式（L）所示結構的中間體和[M(N3)₂]·6H₂O、[M(N1·N2)₂]·2H₂O或M(N1·N2)₂進行配合反應；

上述式中，M為二價金屬陽離子，N1和N2為鹵素負離子，N3選自高氯酸根離子、六氟磷酸根離子或四氟硼酸根離子。

本發明還提供了上述的金剛烷基喹啉配合物以及根據上述的方法制備的金剛烷基喹啉配合物在消除超氧負離子自由基中的應用。

蛋白質工程研究表明牛紅細胞的SOD活性中心具有由二價的銅或鋅陽離子與氮原子配合形成的結構，由此推斷本發明提供的式（I）或式（II）所示結構的金剛烷基喹啉配合物具有消除超氧負離子自由基的活性，同時式（I）或式（II）所示結構的金剛烷基喹啉配合物具有金剛烷，增強了SOD模擬酶的穩定性、較強親脂過膜性和生物兼容性，使得該配合物有可能具有抗瘧疾、抗腫瘤、殺菌、消炎、高血壓等藥效。同時制備式（I）或式（II）所示結構的金剛烷基喹啉配合物的方法較為簡單，原料易得。

本發明的其他特征和優點將在隨后的具體實施方式部分予以詳細說明。

附圖說明

附圖是用來提供對本發明的進一步理解，并且構成說明書的一部分，與下面的具體實施方式一起用于解釋本發明，但并不構成對本發明的限制。在附圖中：

圖1是核黃素-蛋氨酸光照法測定配合物催化超氧負離子O₂·^-歧化活性的原理圖；

圖2是式（L）所示結構的中間體的單晶衍射圖；

圖3是式（III）所示結構的金剛烷基喹啉配合物單晶衍射圖；

圖4是式（IV）所示結構的金剛烷基喹啉配合物單晶衍射圖；

圖5是式（V）所示結構的金剛烷基喹啉配合物單晶衍射圖；

圖6是式（III）、式（IV）或式（V）所示結構的金剛烷基喹啉配合物和BeSOD催化超氧負離子歧化的活性的測試結果圖；

圖7是式（III）所示結構的金剛烷基喹啉配合物的電化學性質的測試結果圖；