[發(fā)明專(zhuān)利]一種抗血管新生化合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410125752.0
• 申請(qǐng)日: 2014-03-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104072481A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-10-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 侯睿;羅紅蓉
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 廣州康睿生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D401/12
• 分類(lèi)號(hào): C07D401/12;C07D471/04;C07D487/04;C07D417/12;C07D417/14;C07D401/14;A61K31/506;A61K31/519;A61P27/06;A61P27/02;A61P9/10;A61P3/10
• 代理公司: 成都高遠(yuǎn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;杜朗宇

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種新化合物和用途。

背景技術(shù)

血管新生（angiogenesis），是從已有血管發(fā)芽生成新血管的過(guò)程。這一過(guò)程與血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖相關(guān)。血管新生與多種人類(lèi)重大疾病有關(guān)，如惡性腫瘤。目前發(fā)現(xiàn)，眼部血管新生性疾病，包括年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)、糖尿病視網(wǎng)膜病變、新生血管性青光眼等，這類(lèi)疾病的共同特點(diǎn)都在于眼部新生血管的異常增生（金曉，等，抗VEGF藥物在眼科疾病中的應(yīng)用及機(jī)制研究進(jìn)展，中外醫(yī)療，2012年）。

其中，黃斑變性主要有干性和濕性?xún)煞N，濕性黃斑變性(AMD)的特點(diǎn)是，脈絡(luò)膜的新生血管進(jìn)入視網(wǎng)膜下以及繼而發(fā)生的出血、滲出及水腫等病理變化。濕性迅速喪失視力，較干性更為嚴(yán)重。目前，在濕性黃斑變性的治療方面已有較好的進(jìn)展。早期的激光燒爍止血被血管內(nèi)皮因子拮抗劑所代替，但因后者效果不佳，很快被光動(dòng)力療法所取代。光動(dòng)力療法雖然提高了療效，但仍不理想。近年又出現(xiàn)了新的血管內(nèi)皮因子拮抗劑Lucentis（雷珠單抗），是一種人源性VEGF亞型單克隆抗體片段的重組體，可減少新生血管生成。2006年，該藥物被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療濕性黃斑變性，療效良好；同時(shí)，目前也發(fā)現(xiàn)該類(lèi)抗VEGF藥物對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變、新生血管性青光眼有治療作用。但由于Lucentis為抗體藥，價(jià)格極高，它還不能在全世界普及。因此，研究療效良好、價(jià)格低廉的小分子新生血管抑制劑藥物是當(dāng)今國(guó)際制藥界激烈競(jìng)爭(zhēng)的焦點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供了一種新化合物，及其制備方法和用途。

本發(fā)明提供了如式A所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物：

其中，Z₀為O或S；X為C，Y為N；；Z₁、Z₂分別獨(dú)立選自N或-CR₈；

r₇選自氫或C₁-C₆烷基；r₈選自氫或C₁-C₆烷基；r₁₀選自H、氨基、羥基、巰基、C₁-C₆烷基或-（CH₂）_n1NHr₁，其中，n₁=1-5，r₁為H或C1-3的烷基；

r₉選自H、氨基、羥基、巰基、(C-r₁₁r₁₂)nNr₁₃r₁₄、(C-r₁₁r₁₂)nOr₁₅、(C-r₁₁r₁₂)_nC(O)Er₁₃、(C-r₁₁r₁₂)_nS(O)mr₁₇；或r₈和r₉與它們所連接的原子一起形成飽和的4-7元雜環(huán)或取代雜環(huán)，其中，雜環(huán)或取代雜環(huán)含有1或2個(gè)選自N，O或S的雜原子，其取代基為0，1，或2個(gè)，分別獨(dú)立地選自氧代基團(tuán)，C1-C6烷基，C1-C6鹵代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6鹵代烷氧基，C1-C6烷酰基、C1-C6烷胺基、C3-C7環(huán)烷基、鹵素，羥基，氨基，羰基，氨基羰基，C1-C6氨烷基羰基，C1-C4酰基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6磺酰基，氨基磺酰基；

Ar₂選自苯基，萘基，單環(huán)或二環(huán)雜芳基，二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基，其中每個(gè)雜芳基或雜環(huán)基有1，2，3或4個(gè)選自N，O或S的雜原子；所述的苯基，萘基，雜芳基或雜環(huán)基團(tuán)是未取代或取代的苯基，萘基，雜芳基或雜環(huán)基團(tuán)，其取代基為1，2，或3個(gè)，分別獨(dú)立地選自C1-C8烷基，C1-C8鹵代烷基，羥基C1-C6烷基，C1-C8烷氧基，C1-C8鹵代烷氧基，鹵素，羥基，氨基，氨基C-C6烷基，C1-C6烷基氨基，苯基，C3-C7環(huán)烷基，螺環(huán)的C3-C7環(huán)烷基，氨基磺酰基，C1-C6烷基氨基磺酰基；

m為0,1,或2；n為0,1,2,或3；E為空、氧或-Nr₁₈；