[發明專利]一種奈必洛爾的合成方法

有效

• 申請號: 201410124148.6
• 申請日: 2014-03-28
• 公開（公告）號: CN103833717A
• 公開（公告）日: 2014-06-04
• 發明（設計）人: 張站斌;楊維芳;周欣;王學斌;唐志剛;張俊波;關淑貞
• 申請（專利權）人: 北京師范大學;北京師宏藥物研制中心
• 主分類號: C07D311/58
• 分類號: C07D311/58
• 代理公司: 北京華夏博通專利事務所(普通合伙) 11264
• 代理人: 劉俊

所屬技術領域

本發明涉及到化學合成藥物技術領域，具體說是涉及到一種奈必洛爾的合成方法。

背景技術

奈必洛爾是一種新型、高效、選擇性作用于β₁腎上腺素能受體的降壓藥，其分子結構式如下所示：

結構式中具有四個手性碳原子，由于分子具有對稱性，因此可以有10個異構體，其中（S,R,R,R）構型的異構體為：

具有良好的β₁受體阻滯性能，其對映異構體（R,S,S,S）構型的異構體為：

具有控制NO釋放的性能，因此市售藥品為它們的外消旋體的鹽酸鹽。

奈必洛爾分子具有對稱性，根據逆合成分析，可以將奈必洛爾分為兩個片段，一個為氨基醇片段，另一個為可以與氨基醇的氨基進行反應的片段，結構式如下圖所示：

氨基醇片段可以是氨基醇或氨基保護的氨基醇如N-芐基氨基醇；另一個片段可以是環氧化合物、鹵代醇、醛、磺酸酯等能與氨基反應的化合物。

奈必洛爾的合成方法文獻報道的很多，基本采用氨基醇化合物與環氧化合物進行反應得到奈必洛爾，其不同之處主要在于合成兩個片段的方法不同。如專利EP0145067報道了以6-氟色滿-2-羧酸為原料合成奈必洛爾的方法，首先將6-氟色滿-2-羧酸還原為相應的醇，接著氧化得到6-氟色滿-2-甲醛，將得到的醛轉化為環氧化合物，并分離非對映異構體，將其中一個異構體與芐胺反應得到N-芐基保護的氨基醇后與另一個環氧化合物異構體反應，經催化脫芐基得到奈必洛爾，其合成路線為：

文獻Synthesis(2007,(8),1154-1158)報道了以對氟苯酚為原料經過乙?；磻⒖s合環化反應以及還原反應得到相應的二醇，再合成磺酸酯，將一種構型的磺酸酯氨解得到相應的氨基醇，最后將氨基醇與另一構型的磺酸酯反應得到奈必洛爾，其合成路線為：

又如中國專利CN101235024報道了以6-氟色滿-2-羧酸為原料，經過酯化、還原、氧化得到相應的6-氟色滿-2-甲醛，然后與硝基甲烷進行Henry反應，得到相應的硝基醇，得到的硝基醇經過催化氫化可以得到氨基醇，經過Nef反應可以得到相應的羥基酸，羥基酸經過構型轉化等一系列反應得到環氧化合物，最后將氨基醇與環氧化合物反應得到奈必洛爾，其合成路線為：

以上所述的多種奈必洛爾合成方法普遍存在合成路線長，產率低，反應要求的條件較為苛刻，反應不易控制等缺點，實現工業化的批量生產較為困難。而提供一種反應條件溫和、操作簡便、合成路線短，適于工業化批量生產的奈必洛爾合成方法具有重要的現實意義，也是當前本技術領域需要解決的課題。

發明內容

本發明的目的是提供一種反應條件溫和、操作簡便、合成路線短，適于工業化批量生產的奈必洛爾合成方法。

為了達到上述目的，本發明采用以下技術方案：一種奈必洛爾的合成方法，其結構通式為：

以2-氨基-1-(-6-氟-2-色滿基)乙醇非對映體混合物為起始原料，先將2-氨基-1-(-6-氟-2-色滿基)乙醇非對映體混合物進行重結晶分離，分別得到相應的非對映體A和非對映體B，將其中的非對映體B經過重氮化、鹵化以及環化等反應合成環氧化合物，然后將得到的環氧化合物與非對映體A反應得到奈必洛爾，具體合成步驟如下：

a.將2-氨基-1-(-6-氟-2-色滿基)乙醇非對映異構體混合物進行重結晶得到相應的非對映體A和非對映體B。

b.由2-氨基-1-(-6-氟-2-色滿基)乙醇非對映體B合成相應的氯化物、溴化物、甲磺酸酯或對甲苯磺酸酯，結構式為；

其中，氯化物（IIa）的合成：將2-氨基-1-(-6-氟-2-色滿基)乙醇非對映體B溶于鹽酸，加入1～3摩爾份數的NaNO₂，混合物劇烈攪拌反應15～30小時，反應得到氯化物（IIa），直接用于下一步反應；反應路線為：

溴化物（IIb）的合成：將2-氨基-1-(-6-氟-2-色滿基)乙醇非對映體B溶于氫溴酸或稀硫酸與溴化鈉的溶液，加入1～3摩爾份數的NaNO₂，混合物劇烈攪拌反應15～30小時，反應得到溴化物（IIb），直接用于下一步反應，反應路線為：

甲磺酸酯（IIc）和對甲苯磺酸酯（IId）的合成：