[發明專利]一種奈必洛爾的合成方法

有效

• 申請號: 201410124148.6
• 申請日: 2014-03-28
• 公開（公告）號: CN103833717A
• 公開（公告）日: 2014-06-04
• 發明（設計）人: 張站斌;楊維芳;周欣;王學斌;唐志剛;張俊波;關淑貞
• 申請（專利權）人: 北京師范大學;北京師宏藥物研制中心
• 主分類號: C07D311/58
• 分類號: C07D311/58
• 代理公司: 北京華夏博通專利事務所(普通合伙) 11264
• 代理人: 劉俊

1.一種奈必洛爾的合成方法，其結構通式為：

以2-氨基-1-(-6-氟-2-色滿基)乙醇非對映體混合物為起始原料，先將2-氨基-1-(-6-氟-2-色滿基)乙醇非對映體混合物進行重結晶分離，分別得到相應的非對映體A和非對映體B，將其中的非對映體B經過重氮化、鹵化以及環化等反應合成環氧化合物，然后將得到的環氧化合物與非對映體A反應得到奈必洛爾，具體合成步驟如下：

a.將2-氨基-1-(-6-氟-2-色滿基)乙醇非對映異構體混合物進行重結晶得到相應的非對映體A和非對映體B。

b.由2-氨基-1-(-6-氟-2-色滿基)乙醇非對映體B合成相應的氯化物、溴化物、甲磺酸酯或對甲苯磺酸酯，結構式為；

其中，氯化物（IIa）的合成：將2-氨基-1-(-6-氟-2-色滿基)乙醇非對映體B溶于鹽酸，加入1～3摩爾份數的NaNO₂，混合物劇烈攪拌反應15～30小時，反應得到氯化物（IIa），直接用于下一步反應；反應路線為：

溴化物（IIb）的合成：將2-氨基-1-(-6-氟-2-色滿基)乙醇非對映體B溶于氫溴酸或稀硫酸與溴化鈉的溶液，加入1～3摩爾份數的NaNO₂，混合物劇烈攪拌反應15～30小時，反應得到溴化物（IIb），直接用于下一步反應，反應路線為：

甲磺酸酯（IIc）和對甲苯磺酸酯（IId）的合成：

將2-氨基-1-(-6-氟-2-色滿基)乙醇非對映體B溶于稀硫酸或醋酸中，加入1～3摩爾份數的NaNO₂，混合物劇烈攪拌反應15～30小時，反應得到二醇（IIm）。將得到的二醇（IIm）溶于有機溶劑，加入相應的堿，然后滴入甲磺酰氯或對甲苯磺酰氯，攪拌反應5～10小時，得到相應的甲磺酸酯（IIc）和對甲苯磺酸酯（IId），直接用于下一步反應，反應路線為：

c.由氯化物（IIa）、溴化物（IIb）、甲磺酸酯（IIc）或對甲苯磺酸酯（IId）合成環氧化合物（III）：

反應路線為：

將混合物II(IIa、IIb、IIc?IId））溶于有機溶劑，加入堿，加熱攪拌反應12～36小時，除去溶劑，加入乙酸乙酯，用水洗滌，分出有機相，經干燥、旋蒸得到環氧化合物（III）；

d.奈必洛爾的合成

將環氧化合物III或氯化物IIa、溴化物IIb、甲磺酸酯IIc、對甲苯磺酸酯IId與非對映體A溶于有機溶劑，加熱反應12—48小時,除去溶劑，加入甲醇、鹽酸，有晶體析出，抽濾得到奈必洛爾。

2.根據權利要求1所述一種奈必洛爾的合成方法，其特征在于：所述步驟b中的有機溶劑可以為四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、氯仿、1,4-二氧六環、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等。所用的堿可以是有機堿如三乙胺、二異丙基乙基胺、DABCO、DMAP等，也可以是無機堿如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉。

3.根據權利要求1所述一種奈必洛爾的合成方法，其特征在于：所述步驟c中的有機溶劑可以為四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇、1,4-二氧六環、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等。使用的堿可以是碳酸鉀、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、DABCO、DBU等；萃取劑可以為乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等，萃取劑的用量與反應溶劑的體積比為1：1-5。

4.根據權利要求1所述一種奈必洛爾的合成方法，其特征在于：所述步驟d中的有機溶劑可以為甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙腈、1,4-二氧六環、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜。