[發明專利]一種用于鹽酸奈必洛爾合成質量控制的檢測分析方法

有效

• 申請號: 201410123241.5
• 申請日: 2014-03-28
• 公開（公告）號: CN103869022A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 張俊波;王躍;張站斌;卜昕;王學斌;唐志剛;關淑貞
• 申請（專利權）人: 北京師范大學;北京師宏藥物研制中心
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02
• 代理公司: 北京華夏博通專利事務所(普通合伙) 11264
• 代理人: 劉俊

1.一種用于鹽酸奈必洛爾合成質量控制的檢測分析方法，包括了6-氟-色滿-2-羧酸的純度檢測、中間體2，2'環氧化物化學純度檢測、中間體2，2'環氧化物異構體雜質檢測、中間體3N-芐基氨基醇純度檢測、中間體4N-芐基奈必洛爾純度檢測、鹽酸奈必洛爾含量檢測、鹽酸奈必洛爾中6-氟-色滿-2-羧酸、中間體2，2'環氧化物、中間體3N-芐基氨基醇含量檢測、鹽酸奈必洛爾中中間體4N-芐基奈必洛爾含量檢測及鹽酸奈必洛爾異構體檢測共9個檢測步驟，具體步驟如下：?

a.高效液相色譜法測定6‐氟‐色滿‐2‐羧酸的產品純度?

選用十八烷基鍵合硅膠色譜柱，含0.4～0.6%三乙胺水與0.4～0.6%三乙胺甲醇為流動相，檢測波長選用260～290nm，洗脫條件為水相比有機相為50:50～70:30，洗脫流速為0.5～1.0mL/min。6-氟-色滿-2-羧酸的純度采用面積歸一化法確定；?

b.高效液相色譜法測定中間體中2，2'環氧化物的產品純度?

選用十八烷基鍵合硅膠色譜柱，水與甲醇作流動相，檢測波長選用260～290nm，洗脫條件為水比甲醇為30:70～50:50，洗脫速度為0.5～1.0mL/min；中間體2，2'的純度采用面積歸一化法確定；?

c.高效液相色譜法測定中間體2，2'環氧化物異構體雜質的含量?

選用硅膠表面涂敷有直鏈淀粉－三(3,5－二甲苯基氨基甲酸酯)大賽璐高效手性正向分離柱，檢測波長選擇260～290nm，洗脫流動相為甲醇，洗脫速度為0.7～1.0mL/min；中間體2，2'中異構體雜質的含量采用面積歸一化法確定；?

d.高效液相色譜法測定中間體3N‐芐基氨基醇的純度?

選用十八烷基鍵合硅膠色譜柱，水與乙腈作流動相，水相為0.03～0.05mol/L磷酸二氫鉀緩沖液，檢測波長選用260～290nm，洗脫條件為水比乙腈為50:50～70:30，洗脫速度為0.5～1.0mL/min，中間體3的純度采用面積歸一化法確定；?

e.高效液相色譜法測定中間體4N‐芐基奈必洛爾的純度?

選用十八烷基鍵合硅膠色譜柱，水與甲醇作流動相，檢測波長選用260～290nm，洗脫條件為水比甲醇為0:100～20:80，洗脫速度為0.5～1.0mL/min；中間體4的純度采用面積歸一化法確定；?

f.高效液相色譜法測定奈必洛爾的含量?

選用十八烷基鍵合硅膠色譜柱，水與乙腈作流動相，水相為0.03～0.05mol/L磷酸二氫鉀?緩沖液，檢測波長選用260～290nm，洗脫條件為水比乙腈為50:50～70:30，洗脫速度為0.5～1.0mL/min，奈必洛爾的含量采用外標法確定；?

g.高效液相色譜法測定奈必洛爾中6‐氟‐色滿‐2‐羧酸、中間體2，2'環氧化物、中間體3N‐芐基氨基醇的含量?

選用十八烷基鍵合硅膠色譜柱，水與乙腈作流動相，水相為0.03～0.05mol/L磷酸二氫鉀緩沖液，檢測波長選用260～290nm，洗脫條件為水比乙腈為50:50～70:30，洗脫速度為0.5～1.0mL/min，奈必洛爾中起始原料1、中間體2，2'、中間體3的含量采用加校正因子的外標法確定；?

h.高效液相色譜法測定奈必洛爾中中間體4N‐芐基奈必洛爾的含量?

選用氨基鍵合色譜柱，甲醇作流動相，檢測波長選用260～290nm，洗脫速度為0.5～1.0mL/min。奈必洛爾中中間體4含量采用加校正因子的外標法確定；?

i.高效液相色譜法測定奈必洛爾中異構體雜質的含量?

選用硅膠表面涂敷有直鏈淀粉－三(3,5－二甲苯基氨基甲酸酯)大賽璐高效手性正向分離柱，檢測波長選擇260～290nm，洗脫流動相為正己烷-甲醇，比例為10:90～30:70，洗脫速度為1.5～2.0mL/min。奈必洛爾中異構體雜質的含量采用外標法確定。?

2.根據權利要求1所述用于鹽酸奈必洛爾合成質量控制的檢測分析方法，其特征在于：步驟a中所述十八烷基鍵合硅膠柱的顆粒度為3～5μm，優選5μm.；水相-有機相為含0.5%三乙胺水-含0.5%三乙胺甲醇；檢測波長選擇280nm；水相-有機相的比例為63:37；流速為1mL/min。?

3.根據權利要求1所述用于鹽酸奈必洛爾合成質量控制的檢測分析方法，其特征在于：步驟b中所述十八烷基鍵合硅膠柱的顆粒度為3～5μm，優選5μm.；檢測波長選擇280nm；水相-有機相的比例為40:60；流速為1mL/min。?