[發明專利]一種斑蝥酸鈉緩釋制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201410123009.1
• 申請日: 2014-03-28
• 公開（公告）號: CN103845279A
• 公開（公告）日: 2014-06-11
• 發明（設計）人: 張濤濤;何莉華;胡頌煜
• 申請（專利權）人: 貴州神奇藥物研究院
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/22;A61K9/52;A61K9/30;A61K31/34;A61P35/00;A61P1/16;A61P7/00
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 谷慶紅

技術領域

本發明涉及一種斑蝥酸鈉緩釋制劑及其制備方法，屬于制藥技術領域。

背景技術

斑蝥酸鈉（Disodium?Cantharidinate），化學名為：外-2,3-二甲基-7-氧雜-雙環（2,2,1）己烷-2,3-二甲酸鈉。是斑蝥素的半合成衍生物，可降低腫瘤細胞cAMP磷酸二酯酶活性，提高過氧化氫酶活力。對多種動物腫瘤有抑制作用,對小鼠腹水型肝癌細胞的核酸和蛋白質的合成有抑制作用。本品尚能刺激骨髓造血系統，升高白細胞。臨床用于原發性肝癌等腫瘤和白細胞低下癥，亦可用于肝炎、肝硬化及乙型肝炎病毒攜帶者。其中斑蝥酸鈉注射液、斑蝥酸鈉維生素B6注射液收載于國家化學藥品地標升國標1冊，斑蝥酸鈉片收載于國家化學藥品地標升國標13冊，標準號分別為WS-10001-(HD-0045)-2002、WS-10001-(HD-0046)-2002、WS-10001-(HD-1290)-2002，由貴州神奇集團、貴州柏強制藥、陜西步長制藥等公司生產。

專利申請CN200510200818.9公開了斑蝥酸鈉滴丸及其制備方法，專利申請CN201310123955.1公開了斑蝥酸鈉維生素B6滴丸及其制備方法，專利申請CN201310459812.8公開了一種由斑蝥酸鈉、鹽酸嗎啉胍為原料的納米組合物及其制備方法，此外還有另一衍生物去甲斑蝥酸鈉制成的注射劑等專利申請，但尚未見斑蝥酸鈉緩釋制劑的文獻出現。已上市的斑蝥酸鈉片規格為0.5mg/片，服用一次劑量最大為10mg/d斑蝥酸鈉，因此口服數量多，藥效緩慢，且斑蝥酸鈉片生物利用度僅為注射的25%左右。斑蝥酸鈉注射液規格為2ml：0.1mg，用量為一日1次，每次2～10ml即斑蝥酸鈉有效量0.1～0.5mg，以0.9%氯化鈉或5%～10%葡萄糖注射液稀釋后滴注；注射劑雖然吸收快速，但難以達到緩慢持續維持血藥濃度、維持藥效的目的。

一般來說，緩釋制劑能較長時間使血藥濃度維持在一定水平，因此如果新的制劑若能較長時間維持有效血藥濃度且提高藥物的生物利用度，則更能被很好利用，而目前對于斑蝥酸鈉的緩釋制劑的相關報道很少。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是針對現有技術現狀，提供一種能減少服藥次數、維持血藥濃度平穩、延長有效抗腫瘤維持時間、降低副作用的斑蝥酸鈉緩釋制劑及其制備方法。

本發明解決上述技術問題所采用的技術方案為：一種斑蝥酸鈉緩釋制劑，是以斑蝥酸鈉為活性成分，與緩釋材料、賦形劑按處方比例混合制成的制劑；優選緩釋片、緩釋膠囊。具體如下：

一種斑蝥酸鈉緩釋制劑，是以斑蝥酸鈉為活性成分，由斑蝥酸鈉、緩釋骨架材料、填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑制備得到，其特征是：各組分的重量組成為：斑蝥酸鈉0.5%～5%、緩釋劑15%～50%、填充劑10%～80%、崩解劑0%～10%、粘合劑5%～12%、潤滑劑0.5%～5%。

優選地，前述各組分的重量組成為：斑蝥酸鈉0.5%～2%、緩釋劑15%～30%、填充劑43%～77%、崩解劑2%～10%、粘合劑5%～10%、潤滑劑0.5%～5%。

優選地，前述各組分的重量組成為：斑蝥酸鈉2%～5%、緩釋劑15%～35%、填充劑33%～74.5%、崩解劑0%～10%、粘合劑8%～12%、潤滑劑0.5%～5%。

所述緩釋劑為甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、醋酸纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一種或一種以上的混合；

所述填充劑為微晶纖維素、預膠化淀粉、乳糖、磷酸氫鈣、蔗糖、糊精、甘露醇中的一種或一種以上的混合；

所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素納中的一種或一種以上混合；

所述粘合劑為水、乙醇、淀粉、羥丙甲纖維素、明膠、阿拉伯膠中的一種或一種以上混合；

所述潤滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠中的一種或一種以上混合。

優選地，所述緩釋劑為蘇麗斯或羥丙甲纖維素K15M；所述填充劑為微晶纖維素或微晶纖維素與乳糖的組合；所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉；所述粘合劑為2%～10%的淀粉水溶液或50%乙醇溶液和羥丙甲纖維素E50的組合；所述潤滑劑為微粉硅膠。

更優選地，所述填充劑為微晶纖維素與乳糖質量比為2-4:1的組合；所述粘合劑為50%乙醇溶液和羥丙甲纖維素質量比E50為6-10:1的組合。

本發明還提供了這種斑蝥酸鈉緩釋制劑的制備方法，該方法包括以下步驟：

1)、取配方量斑蝥酸鈉及緩釋劑、填充劑、崩解劑，過篩，混合均勻，加粘合劑，濕法制成軟材；