[發明專利]一種具有哌嗪結構的DPP-4抑制劑

有效

• 申請號: 201410120637.4
• 申請日: 2014-03-28
• 公開（公告）號: CN103910734A
• 公開（公告）日: 2014-07-09
• 發明（設計）人: 張孝清;宋志春;包金遠;蔣玉偉;蘇梅
• 申請（專利權）人: 南京華威醫藥科技開發有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D519/00;C07K5/078;A61K31/4985;A61K38/05;A61P3/10
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技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種具有哌嗪結構的二肽基肽酶IV(以下簡稱DPP-4)抑制劑類化合物和用于治療和預防糖尿病等與DPP-4相關疾病的用途。?

背景技術

糖尿病是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等各種致病因子作用而引起的慢性代謝疾病，臨床上以高血糖為主要特點。可分為1型糖尿病(胰島素依賴型)、2型糖尿病(非胰島素依賴型)、妊娠糖尿病及其他特殊類型的糖尿病。在糖尿病患者中，2型糖尿病所占的比例約為95％。?

目前主要的口服降糖藥有：磺脲類(SU)、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、非磺脲類促胰島素分泌藥物和胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類。這些藥物不能有效控制糖尿病的發展，而且耐受性有限。隨著研究的深入，出現了一系列可作用于新靶點并且能持續控制血糖水平的新型抗糖尿病藥物。近期最受關注的是胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和二肽基肽酶IV(DPP-4)。GLP-1刺激胰島素的生物合成及分泌，具有葡萄糖依賴性，是一種比胰島素更好的控制血糖的體內活性物質。但是，DPP-4在體內可發生；另外，它還可以抑制食欲中樞，因而可以在很好控制血糖的同時不增加體重；它還可以迅速裂解GLP-1肽鏈N端第2位的脯氨酸或丙氨酸，導致GLP-1的失活。所以，DPP-4可增加GLP-1的半衰期并延長其有利作用；在胰島方面，它可以在刺激β細胞分泌胰島素的同時抑制胰高糖素的分泌，而且這種作用機制是具有葡萄糖濃度依賴性的，因而可以最大限度地防止低血糖的以輕度抑制胃排空，延緩糖吸收并具有一些心臟保護作用。基于腸促胰素機制研制的二肽基肽酶IV是經臨床證實的治療2型糖尿病的新靶點，成為極具前景的2型糖尿病新治療方法。?

自2003年DPP-4的晶體結構報道之后，近年來許多新結構類型、強效、選擇性高的DPP-4抑制劑相繼上市，如默克公司研發的磷酸西他列汀(sitagliptin?phosphate，2006年10月在美國上市)，諾華公司研究開發的維達列汀(vildagliptin，2007年9月獲歐盟委員會批準)及百時美施貴寶公司與阿斯利康公司合作開發的沙格列汀(saxagliptin，2009年8月美國FDA批準上市)，武田公司的苯甲酸阿格列汀(alogliptin?benzoate，2010年4月在日本上市)Boehringer?Ingeheim公司的Linagliptin(BI-1356，2011年5月美國上市)。?

由默克公司開發的上市的DPP-4抑制劑西他列汀(WＯ2003／04498)，對DPP-4具有選擇?性，不抑制DPP-8和DPP-9的活性，有較好的安全性和可溶解性，并且不會引起體重增加，不會引起水腫和低血糖風險。其結構式如下：?

含有氨基環烷烴或哌嗪片段的DPP-4抑制劑成為降糖藥物開發的一個新方向，研究結構新穎的哌嗪片段的化合物對開發潛在的DPP-4抑制劑具有重要意義。發明專利CN101417987B(具有磺酰胺甲酰哌嗪結構的dpp-iv抑制劑)、CN101486689B(具有磺酰胺基甲酰胺哌嗪結構的dpp-iv抑制劑)、CN101781274B(酰化哌嗪類二肽酰肽酶IV抑制劑)和發明專利PCT／CN2010／072319【(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的鹽】等公開了一系列含哌嗪結構的DPP-4抑制劑。然而目前有效治療糖尿病的藥物品種有限，遠遠不能滿足臨床需要。為了解決糖尿病患者的痛苦，使其自身的胰島素充分發揮作用，血糖能夠被機體組織細胞所利用，達到全面控制血糖的目的，急需開發更多的DPP-4抑制劑藥物來滿足臨床用藥。本發明提供的哌嗪衍生物為DPP-4抑制劑的研發提供了一個新方向，對開發DPP-4抑制劑具有重要意義。?

發明內容

本發明的目的是提供一種具有哌嗪結構的DPP-4抑制劑類化合物；?

本發明的另一目的是提供上述化合物應用于糖尿病以及其他與DPP-4相關的疾病的預防和／或治療。?

本發明的目的可以通過以下措施達到：?

一種具有哌嗪結構的DPP-4抑制劑類化合物，其為式(I)結構所示的化合物，?

其中：?

代表羧基、酯基、酰胺基或取代酰胺基。?

進一步地，X代表-OX¹、-NHX²、或者