[發明專利]紫蘇酸甲酯含氮衍生物及其制備和應用

有效

• 申請號: 201410120191.5
• 申請日: 2014-03-27
• 公開（公告）號: CN104945336B
• 公開（公告）日: 2018-02-16
• 發明（設計）人: 惠子;夏明鈺;張美慧;徐莉英;董金華
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D241/04
• 分類號: C07D241/04;C07D295/155;C07C229/46;C07C227/08;A61K31/495;A61K31/40;A61K31/215;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司21207
• 代理人: 李宇彤

技術領域：

本發明涉及一系列新的紫蘇酸甲酯含氮衍生物，該化合物的鹽類和以該化合物或其鹽類為活性成分的藥物組合物及其制備和應用。本發明還涉及紫蘇酸甲酯含氮衍生物的合成中所述的中間體的制備方法。

背景技術：

單萜類化合物檸檬烯和紫蘇醇具有良好的抗腫瘤作用，在國外已進入臨床研究階段（Vigushin D M,Poon G K.,Boddy A,et al.Phase I and pharmacokinetic study of d-limonene in patient with advanced cancer.Cancer Chemother Pharmacol,1998,42(2):111-117.Bailey H H,Attia S,Love R R,et al.Phase II trial of daily oral perillyl alcohol(NSC641066)in treatment-refractory metastatic breast cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol,2008,62(1):149-157.da Fonseca C O,Schwartsmann G,Fischer J,et al.Preliminary results from a phase I/II study of perillyl alcohol intranasal administration in adults with recurrent maligant gliomas[J].Surgical Neurology,2008,70(3):259-266.）。紫蘇酸甲酯作為檸檬烯的代謝產物，對法尼基轉移酶和香葉酰香葉基轉移酶的抑制活性均明顯強于檸檬烯和紫蘇醇（Gelb M H,Tamanoib F,Yokoyama K,et al.The inhibition of protein prenyltransferases by oxygenated metabolites of limonene and perillyl alcohol.Cancer Letters1995,91(2):169-175.）。

紫蘇酸甲酯水溶性差，借鑒本課題組前期對欖香烯、檸檬烯衍生物抗癌構效關系的研究結果，認為增強化合物的極性和水溶性有利于提高抗腫瘤活性（陳嬌嬌,董金華,景永奎,等.檸檬烯類似物及其制備方法和用途[P].中國專利,200610081622.7,公開號CN101070300.董金華,徐莉英,景永奎,等.一種β-欖香烯含氮衍生物的制備及應用[P].中國專利,200610080037.5,公開號CN1844105.徐莉英,董金華,景永奎,等.β-欖香烯含氮衍生物及其制備方法和用途[P].中國專利,200610081625.0,公開號CN1850779.）。因此，本發明首次明確提出保持紫蘇酸甲酯的含雙鍵的單環單萜骨架，在環外烯丙位引入親水性的含氮基團，從而改善水溶性，提高抗腫瘤活性，合成了本發明所述紫蘇酸甲酯含氮衍生物，并經藥理試驗研究了其抗腫瘤活性。

發明內容：

本發明以紫蘇酸甲酯為先導化合物，為提高化合物的極性或親水性、增強其抗癌活性，在環外烯丙位引入親水性的胺類基團，合成了紫蘇酸甲酯含氮衍生物，并經藥理試驗證明可抑制多種腫瘤細胞增殖，它們的主要作用為抗腫瘤。

本發明提供紫蘇酸甲酯含氮衍生物結構如下式I：

其中，R₁、R₂選自：C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基；或NR₁R₂為5-10元含氮雜環；或NR₁R₂為帶有取代基的哌嗪基，所述取代基為C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基苯基、含有烯鍵的C₁-C₆烷基、含有炔鍵的C₁-C₆烷基、含有羥基的C₁-C₆烷基、含有苯基的C₁-C₆烷基；帶有取代基的氨基，所述取代基選自：C₁-C₆烷基、C₃-C₇環烷基。