[發(fā)明專利]一種別嘌醇雜質(zhì)C的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410117885.3
• 申請日: 2014-03-26
• 公開（公告）號: CN103910715A
• 公開（公告）日: 2014-07-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 袁慧星;李國弢;劉建;馬亞平;袁建成
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04
• 代理公司: 深圳市深佳知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 44285
• 代理人: 唐華明

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化合物合成領(lǐng)域，特別涉及一種別嘌醇雜質(zhì)C的合成方法。

背景技術(shù)

痛風(fēng)是由于嘌呤代謝紊亂和/或尿酸排泄障礙致使尿酸鹽結(jié)晶沉淀在關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨和腎臟中，引起人體器官和組織病變的一種疾病。痛風(fēng)會引發(fā)嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性腎臟病變、痛風(fēng)性腎結(jié)石、痛風(fēng)性心臟病、痛風(fēng)性高血壓病等，病人出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛、腎絞痛或血尿等癥狀。隨著人們生活水平的提高和飲食習(xí)慣的改變，近年來，我國痛風(fēng)的發(fā)病率呈逐年攀升趨勢。

別嘌醇（allopurinol）是一種常用的治療痛風(fēng)的藥物。別嘌醇的化學(xué)名稱為1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4醇，分子式為C₅H₄N₄O，分子量為136.11，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式III所示，其是結(jié)構(gòu)上環(huán)繞于黃嘌呤的化合物（在嘌呤環(huán)上第七位是C，第八位是N），對黃嘌呤氧化酶有很強(qiáng)的抑制作用。

藥品是特殊的商品。在藥品的研發(fā)、仿制、申報(bào)過程中，相關(guān)雜質(zhì)的研究是不可缺少而且很重要的一部分。人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）將雜質(zhì)定義為，新藥中存在的、化學(xué)結(jié)構(gòu)與新藥不一樣的任何成分。藥品雜質(zhì)是影響藥品質(zhì)量的重要因素。藥物中的雜質(zhì)多數(shù)具有潛在生物活性，有的與活性成分相互作用，能影響藥物安全性及效能，甚至產(chǎn)生毒副作用。在藥物研發(fā)過程中，對雜質(zhì)進(jìn)行含量控制，是藥品質(zhì)量控制中必不可少的。

在對雜質(zhì)含量控制過程中，雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品在藥品研發(fā)中是非常重要的。雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品是指用于雜質(zhì)的鑒別、檢查、含量測定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，即藥品標(biāo)準(zhǔn)中使用的具有確定的特性或量值，用于對供試藥品賦值、定性、評價(jià)測定方法或校準(zhǔn)儀器設(shè)備的物質(zhì)。在藥品質(zhì)量控制中，雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的制備是必要的前期準(zhǔn)備工作。

在別嘌醇的研究中主要雜質(zhì)有別嘌醇雜質(zhì)A（3-氨基吡唑-4-甲酰胺，Cas:5334-31-6）、別嘌醇雜質(zhì)B（5-甲酰基-1H-吡唑-4-甲酰胺，Cas:22407-20-1）、別嘌醇雜質(zhì)C（5-(4H-1,2,4-三唑-4-yl）-1H-吡唑-4-咪唑酸酰胺，Cas:暫無）別嘌醇雜質(zhì)D（5-氨基-1H-吡唑-4甲酸乙酯，Cas:19750-02-8）別嘌醇雜質(zhì)E（乙基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯）。其中，別嘌醇雜質(zhì)C的分子式為C₆H₆N₆O，分子量為178.15，其結(jié)構(gòu)式如式I所示。

目前，現(xiàn)有工藝中無直接合成別嘌醇雜質(zhì)C的報(bào)道，因此，提供一種別嘌醇雜質(zhì)C的合成方法用于雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的制備具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明提供了一種如式I所示化合物的合成方法。該方法采用3-氨基吡唑-4-甲酰胺與二甲酰胺發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，獲得如式I所示化合物，本發(fā)明提供的合成方法簡單，反應(yīng)條件溫和，易于純化，產(chǎn)物易得。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了一種如式I所示化合物的合成方法，包括：

在有機(jī)溶劑存在的條件下，如式II所示的3-氨基吡唑-4-甲酰胺與二甲酰胺發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，精制，即得；

作為優(yōu)選，有機(jī)溶劑為二甲苯、DMSO或甲苯中的一種或兩者以上的混合物。

優(yōu)選地，有機(jī)溶劑為二甲苯。

作為優(yōu)選，以g/mL計(jì)，3-氨基吡唑-4-甲酰胺與有機(jī)溶劑的質(zhì)量體積比為1：（15～25）。

優(yōu)選地，以g/mL計(jì)，3-氨基吡唑-4-甲酰胺與有機(jī)溶劑的質(zhì)量體積比為1：20。

作為優(yōu)選，3-氨基吡唑-4-甲酰胺與二甲酰胺的摩爾比為1：（1.0～1.2）。

優(yōu)選地，3-氨基吡唑-4-甲酰胺與二甲酰胺的摩爾比為1：1.1。

更優(yōu)選地，3-氨基吡唑-4-甲酰胺與二甲酰胺的摩爾比為1：1.01。

作為優(yōu)選，環(huán)化反應(yīng)的溫度為140℃～150℃，時(shí)間為5～7h。

在本發(fā)明提供的一些實(shí)施例中，環(huán)化反應(yīng)的溫度為145℃，時(shí)間為5～7h。

在本發(fā)明提供的一些實(shí)施例中，精制具體為：與后處理溶劑混合，析晶，即得。

作為優(yōu)選，后處理溶劑為石油醚或正己烷中的一種或兩者的混合物。

優(yōu)選地，后處理溶劑為石油醚。

在本發(fā)明提供的一些實(shí)施例中，精制過程中析晶的溫度為60℃～90℃。