[發明專利]阿司匹林脂微球制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201410116135.4
• 申請日: 2014-03-26
• 公開（公告）號: CN103845296A
• 公開（公告）日: 2014-06-11
• 發明（設計）人: 沈祥春;陶玲;朱婭芳;徐旖旎;周雪;肖潮達
• 申請（專利權）人: 沈祥春;陶玲
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K9/00;A61K47/44;A61K47/24;A61K47/14;A61K47/36;A61K47/28;A61K31/616;A61P7/02;A61P9/10;A61P35/00;A61P29/00
• 代理公司: 杭州新源專利事務所(普通合伙) 33234
• 代理人: 李大剛

技術領域

本發明涉及一種阿司匹林脂微球制劑及其制備方法，屬于制藥技術領域。

背景技術

阿司匹林是一種多靶點藥，特別是對具抗腫瘤、抑制動脈粥樣硬化、抑制炎癥引起的纖維化、防治心腦血管系統疾病有明顯作用。但由于其降解產物對胃黏膜的刺激和血小板凝集的抑制作用使其應用受到局限。

脂微球，是將藥物溶于脂肪油中經磷脂乳化分散于水相制成的一種制劑，平均粒徑在200nm。脂微球是可將藥物直接運送到人體病變部位的新型靶向制劑，如一些抗癌藥和抗炎癥藥物、微循環障礙治療藥物的這類制劑。如果能將阿司匹林制成脂微球制劑，則有望克服現有的阿司匹林制劑存在的一系列問題，改善藥物的溶解性、穩定性、滲出率，從而提高藥物的溶出度和生物利用度，降低毒副作用，降低不良反應的發生率，改進治療速度和治療效果。

不過，制備脂微球的挑戰在于選擇適當的成分和制法。由于脂微球的性質如溶解性、穩定性、刺激性、包封率和毒副作用等與脂微球的組成直接地密切相關，因此，選擇什么樣的成分形成具有理想治療效果的阿司匹林脂微球制劑是亟待解決的課題。

發明內容

本發明的目的在于，提供一種阿司匹林脂微球制劑及其制備方法。本發明不僅具有理想的療效，而且本發明克服了阿司匹林制劑水不易溶性、水溶液中降解產物刺激性大的問題，減慢了藥物降解速度，提高了藥物穩定性，減小了刺激性和毒性反應。另外，本發明還顯著地提高了產品的載藥量和包封率。

為解決上述技術問題，本發明提供的技術方案如下：阿司匹林脂微球制劑，按重量份計包括；

上述的阿司匹林脂微球制劑中，按重量份計包括；

前述的阿司匹林脂微球制劑中，所述的注射用油為大豆油、玉米油、花生油、中鏈甘油甘油酯、紅花油、棉籽油、橄欖油、麻油、魚油、中鏈甘油雙酯、中鏈甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化單甘油酯、丙二醇雙酯、亞油酸甘油酯或聚乙二醇月桂酸甘油酯中的一種或一種以上的組合。

前述的阿司匹林脂微球制劑中，所述的注射用油為大豆油和中鏈甘油三酯，兩者重量比為l:3～3:l。

前述的阿司匹林脂微球制劑中，所述的乳化劑為大豆磷脂或蛋黃卵磷脂；所述的穩定劑為油酸或其鹽、膽酸或其鹽、脫氧膽酸或其鹽中的一種或一種以上的組合；所述等張劑為甘油、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖或海藻糖中的一種或一種以上的組合。

前述的阿司匹林脂微球制劑中，該制劑為針劑、顆粒劑、散劑、口服液、合劑、丸劑、各種片劑、硬膠囊、軟膠囊或其它劑型。

前述的阿司匹林脂微球制劑中，該方法具體包括以下步驟；

(1)取一部分乳化劑溶于溶劑中，加入阿司匹林，攪拌使其溶解，除去溶劑，得A品備用；

(2)油相的制備：在注射用油中分別加入剩下的乳化劑、穩定劑和A品，攪拌使其溶解，得到油相；

(3)水相的制備：將等張劑加入到水中，攪拌使其溶解，得到水相；

(4)初乳的制備：將步驟(2)的油相加入步驟(3)的水相中，經高速剪切分散，得到初乳B品；

(5)a、將B品高壓勻化，得到C品；

或者b、將B品離速剪切后，再進行擠壓過膜，得到粒徑均勻的微乳D品；

(6)冷凍干燥:將C品或者D品冷凍干燥，得到凍干粉成品；

(7)步驟(1)至(6)均在氮氣保護下操作。

前述的阿司匹林脂微球制劑中，步驟（1）中，所述的乳化劑的用量與阿司匹林的重量比為l～15:l；所述的溶劑為乙醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷或丙酮中的一種或一種以上的組合。

前述的阿司匹林脂微球制劑中，步驟（4）中，所述高速剪切分散的時間為10～80分鐘，剪切的速度為2000～l0000rpm，溫度為40～75℃。

前述的阿司匹林脂微球制劑中，步驟（5）的步驟a中，所述的高壓勻化壓力為500～2500bar，勻化次數2～6次，溫度12～35℃；步驟（5）的步驟b中，所述的擠壓過膜，膜孔的孔徑為50nm～400nm，過膜次數為1～6次，溫度4～35℃。

與現有技術相比，本發明具有以下有益效果：

（1）本發明對原料和配比關系進行了大量試驗、篩選、比較和總結，將活性成分阿司匹林制成脂微球，大大提高了藥物溶解性和穩定性，減慢了藥物的降解速度，延長了藥物在體內的作用時間，同時本發明降低了降解產物刺激性，具有靶向性、持續性和高效性，本發明可以同時選擇性地在炎癥、血管內皮系統、動脈硬化等病變部位聚積，使治療藥物在靶區濃度超出傳統制劑的數倍至數百倍，治療效果非常理想。