[發明專利]維拉佐酮中間體5-氰基-3（4-氯丁基）-吲哚合成新工藝

有效

• 申請號: 201410116115.7
• 申請日: 2014-03-27
• 公開（公告）號: CN103880729A
• 公開（公告）日: 2014-06-25
• 發明（設計）人: 彭學東;張梅;趙金召;閆勇義
• 申請（專利權）人: 張家港威勝生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D209/10
• 分類號: C07D209/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種新型的治療重度抑郁癥藥物維拉佐酮中間體—5-氰基-3（4-氯丁基）-吲哚的合成，具體涉及合成原料為5-氨基-甲酰基-吲哚、4-氯丁酰氯完成3-位酰化反應和催化劑作用下酰胺鍵脫水生產5-位氰基，再在還原劑作用下脫羰基反應生成產物，最后分離純化得到高純度、高含量5-氰基-3（4-氯丁基）-吲哚。

背景技術

維拉佐酮作為一種新型的抗抑郁藥物，其作用有雙重機制，為選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑和5-羥色胺1A受體的部分激動劑。該藥物能在激動5-羥色氨受體的同時又快速提高5-羥色氨受細胞外的濃度，是目前最快速起效的抗抑郁藥物。美國食品藥品管理局2011?年?1?月?21日批準鹽酸維拉佐酮片用于治療成人重度抑郁癥，是首個吲哚烷基胺類新型抗抑郁藥。

維拉佐酮的合成路線有5條，主要涉及到了兩個重要的片段，即氰基吲哚母核和苯并呋喃母核，這兩個母核連接即得到最終的維拉佐酮產品。其中最重要的中間體為氰基吲哚母核片段—5-氰基-3（4-氯丁基）-吲哚。

文獻報道，5-氰基-3（4-氯丁基）-吲哚均為以5-氰基-吲哚為原料，經過3-為丁酰化，再催化還原脫羰基得到。該路線雖然路線短，工藝相對簡單，但是5-氰基吲哚價格高，合成最終中間體成本太高。同時，5-氰基-吲哚來源于吲哚，其制備過程復雜，使用到刺激性極大的醋酸酐、溴素，使用了毒性極強的金屬氰化物，其制備的環保成本太高，導致最終價格貴。同時，對環境和生產操作者健康有比較大的危害。所以，該路線必須改進。

總結以上制備維拉佐酮中間體—5-氰基-3（4-氯丁基）-吲哚的方法主要存在于以下一些缺點：（1）原料價格貴，導致最終產品價格高制。（2）原料5-氰基-吲哚的生產存在對環境和生產操作者的雙重危害，不宜工業化。（3）原料5-氰基-吲哚的供應不穩定，使得中間體生產易受到影響。

為克服以上制備維拉佐酮中間體—5-氰基-3（4-氯丁基）-吲哚的缺點，本發明采用新的合成路線，即以5-氨基-甲酰基-吲哚、4-氯丁酰氯完成3-位酰化反應和催化劑作用下酰胺鍵脫水生產5-位氰基，再在還原劑作用下脫羰基反應生成產物。本發明與上述方法之不同特征之處在于：（1）反應基本原料價格便宜、易得，生產成本可大大降低。（2）合成的中間體和原料工藝中不涉及危險化學品和毒性大的化學品。（3）工藝簡單，反應可控性強，對生產人員要求不高。（4）在生產氰基的反應中，不使用毒性極強的金屬氰化物，大大降低了對環境和人員健康的危害性。綜上所述，本發明的維拉佐酮中間體—5-氰基-3（4-氯丁基）-吲哚制備新工藝有產率高、流程簡單、和健康、綠色環保等優點，有非常好的產業化前景。?

發明內容

本發明需要解決的核心問題是克服現有維拉佐酮中間體—5-氰基-3（4-氯丁基）-吲哚制備工藝的缺點，建立綠色環保、原子經濟性高、更低成本、更好質量的5-氰基-3（4-氯丁基）-吲哚工業化生產工藝。

本發明的目的通過以下技術方案實現，具體路線見說明書附圖：

維拉佐酮中間體—5-氰基-3（4-氯丁基）-吲哚合成工藝路線是以5-氨基-甲酰基-吲哚、4-氯丁酰氯完成3-位酰化反應和催化劑作用下酰胺鍵脫水生產5-位氰基，再在還原劑作用下脫羰基反應生成產物，最后分離純化得到高純度、高含量5-氰基-3（4-氯丁基）-吲哚。具體步驟如下：

1、在搪瓷反應釜中，加入溶劑二氯甲烷，再冰鹽浴5?℃左右加入反應物4-氯-丁酰氯，然后分批加入無水三氯化鋁，并于該溫度下攪拌反應1-2?h，形成絡合物。再繼續投入反應物5-氨基-甲酰基-吲哚，緩慢升溫至室溫，攪拌反應3-4?h。薄層層析監測5-氨基-甲酰基-吲哚斑點消失，視為酰化反應完成。然后加入5%的氫氧化鈉水溶液調pH值10左右，繼續攪拌反應0.5?h，靜置分層，分出有機相后，再加入二氯甲烷萃取一次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到5-氨基-甲酰基-3（4-氯-丁酰基）-吲哚。

2、在搪瓷反應釜中加入溶劑二氯甲烷和原料5-氨基-甲酰基-3（4-氯-丁酰基）-吲哚，冰鹽浴控制溫度在10?℃以下加入三氯氧磷，約0.5?h加完。再緩慢升溫回流反應4-6?h，薄層層析監測中間體5-氨基-甲酰基-3（4-氯-丁酰基）-吲哚斑點消失，視為脫水反應完成。再降溫10?℃以下，5%的氫氧化鈉水溶液調pH值8左右加入。靜置分層，分出二氯甲烷后，再用二氯甲烷萃取一次，合并有機相，干燥，減壓濃縮，得到5-氰基-3（4-氯-丁酰基）-吲哚中間體。