[發(fā)明專利]作為前藥的頭孢吡普衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410114280.9
• 申請日: 2014-03-25
• 公開（公告）號: CN103864851A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發(fā)明（設計）人: 王文峰;楊琰;李日東
• 申請（專利權）人: 華潤賽科藥業(yè)有限責任公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;A61K31/675;A61P31/04
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;孟旭

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，具體而言，本發(fā)明涉及頭孢吡普衍生物、所述衍生物的制備方法、包含所述衍生物的藥物組合物、以及所述衍生物和藥物組合物作為治療和預防感染性疾病藥物的用途。?

背景技術

頭孢吡普（Ceftobiprole）是由瑞士巴塞利亞公司和強生公司共同研發(fā)的新型頭孢類抗生素。巴塞利亞公司申請的頭孢吡普注射劑2008年先后在加拿大、瑞士獲準上市，可用于治療復雜性皮膚及皮膚軟組織感染。頭孢吡普為廣譜頭孢菌素類抗生素，其抗菌譜包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和耐萬古霉素金黃色葡萄球菌（VRSA）等，是目前唯一對MRSA和VRSA有效的頭孢菌素抗生素，被看作“第五代”頭孢菌素抗生素的一員。?

頭孢吡普條件下水溶性很小，口服吸收差，臨床上應用的為其水溶性的前體藥物，即頭孢吡普酯（Ceftobiprole?medocaril）。頭孢吡普酯靜脈給藥后，迅速被血漿酯酶水解為頭孢吡普而發(fā)揮作用。?

頭孢吡普酯靜脈給藥時最常見的不良反應是由其二乙酰基代謝物引起的味覺障礙或異常，發(fā)生率在10%以上。因此，我們研發(fā)一種安全性高、不良反應率少的新型頭孢吡普前藥。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及由結構式Ⅰ所示的頭孢吡普衍生物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物或溶劑合物，以及含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物，以及所述化合物及藥物組合物作為治療和預防感染性疾病藥物的用途。?

本發(fā)明的第一個目的在于提供一種具有抗菌活性的頭孢吡普衍生物、其藥學?上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物或溶劑合物，以滿足目前對于抗菌類藥物的需求。?

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術方案如下：?

一方面，本發(fā)明提供式Ⅰ所示的頭孢吡普衍生物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物或溶劑合物，?

其中，?

R₁為氫或R₂為氫或其中R₃和R₄為氫，甲基，乙基，異丙基或選自下式所示基團：?

優(yōu)選地，本發(fā)明提供式Ⅰ所代表的頭孢吡普衍生物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物或溶劑合物選自如下結構式所代表的化合物：?

具體目標化合物的各取代基分別定義如下：?

Ⅰ1：R₁為-PO(OH)₂，R₂為-H；?

Ⅰ2：R₁為-H，R₂為-PO(OH)₂；?

Ⅰ3：R₁為-PO(OH)₂，R₂為-PO(OH)₂；?

本發(fā)明的第二個目的在于提供所述頭孢吡普衍生物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物或溶劑合物的制備方法。?

該方法首先包括參考文獻US5981519的方法合成式Ⅰ1-a所示化合物。?

當通式Ⅰ化合物為Ⅰ1時，具體合成路線如下所示：?

以化合物Ⅰ1-a為起始原料，經(jīng)氯氧磷酰化和水解反應得到中間體Ⅰ1-c，將中間體Ⅰ1-c脫除三苯甲基和二苯甲基保護得到中間體Ⅰ1-d，中間體Ⅰ1-d脫除烯丙氧甲酰基保護得到化合物Ⅰ1。?

當通式Ⅰ化合物為Ⅰ2時，具體合成路線如下所示：?

以化合物Ⅰ1-a為起始原料，首先脫除烯丙氧甲酰基保護得到中間體Ⅰ2-a，中間體Ⅰ2-a與氯磷酸二乙酯反應得到中間體Ⅰ2-b，中間體Ⅰ2-b經(jīng)三甲基溴硅烷脫除乙基得到中間體Ⅰ2-c，中間體Ⅰ2-c經(jīng)脫除三苯甲基和二苯甲基保護得到化合物Ⅰ2。?

當通式Ⅰ化合物為Ⅰ3時，具體合成路線如下所示：?

以化合物Ⅰ1-a為起始原料，首先脫除烯丙氧甲酰基保護得到中間體Ⅰ2-a，中間體Ⅰ2-a與氯磷酸二乙酯反應得到中間體Ⅰ2-b，中間體Ⅰ2-b經(jīng)氯氧磷酰化?和水解反應得到中間體Ⅰ3-b，中間體Ⅰ3-b經(jīng)三甲基溴硅烷脫除乙基得到中間體Ⅰ3-c，中間體Ⅰ3-c經(jīng)脫除三苯甲基和二苯甲基保護得到化合物Ⅰ3。?