[發明專利]一種惡二唑化合物的合成方法

有效

• 申請號: 201410113629.7
• 申請日: 2014-03-24
• 公開（公告）號: CN103951660A
• 公開（公告）日: 2014-07-30
• 發明（設計）人: 劉寧;王伯周;葛忠學;朱勇;廉鵬;來蔚鵬;尉濤;李亞南;翟連杰;黃小梧
• 申請（專利權）人: 西安近代化學研究所
• 主分類號: C07D413/04
• 分類號: C07D413/04
• 代理公司: 中國兵器工業集團公司專利中心 11011
• 代理人: 梁勇

技術領域

本發明涉及一種3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-取代-4-羥基-4H,5H-1,2,4-惡二唑化合物的合成方法。?

背景技術

惡二唑官能團作為藥物分子的重要組成結構，具有明顯的生物活性，通常用于取代藥物分子中的不穩定的肽鍵，達到抗水解和提高活性的目的。在惡二唑類化合物中，1,2,4-惡二唑類衍生物在藥物化學方面得到了廣泛的應用。研究顯示，在惡二唑環的不同位置發生不同取代后，藥物的抗細菌和抗真菌活性會產生很大變化。此外，1,2,4-惡二唑環氮、氧含量豐富，經修飾后有望應用于含能材料當中。?

目前，對于含有飽和1,2,4-惡二唑環的化合物研究已經較為成熟，有多種合成手段可實現飽和1,2,4-惡二唑環的合成，而對于不飽和1,2,4-惡二唑環的研究則相對較少。例如Morrocchi?S,Ricca?A.Catalytic?action?of?boron?trifluoride?in?the?cycloaddition?of?benzonitrile?oxide?with?the?oxime[J].Chimica?e?l’Industria,1967,49(6):629-630公開了3-苯基-5-甲基-5-取代-4-羥基-4H,5H-1,2,4-惡二唑化合物的合成，方法是以酮肟和氧化腈作為原料，在路易斯酸BF₃催化下發生縮合成環反應得到目標化合物。其合成路線如下：?

上述方法需加入BF₃做為催化劑，反應產率介于20%-24%之間。但是該方法反應收率較低。?

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服現有技術中存在的不足，提供一種無需添加催化劑且反應收率較高的3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-取代-4-羥基-4H,5H-1,2,4-惡二唑化合物的合成方法。?

本發明的3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-取代-4-羥基-4H,5H-1,2,4-惡二唑化合物的合成路線如下所示：?

本發明合成路線以2-偕二肟基吡嗪和酮為原料，在室溫下于有機溶劑中攪拌發生縮合成環反應得到3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-取代-4-羥基-4H,5H-1,2,4-惡二唑化合物。?

為解決上述技術問題，本發明的3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-取代-4-羥基-4H,5H-1,2,4-惡二唑化合物的合成方法，3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-取代-4-羥基-4H,5H-1,2,4-惡二唑化合物的結構如?式Ⅰ所示：?

以2-偕二肟基吡嗪為原料，其結構式如式Ⅱ所示，包括以下步驟：?

在溫度20℃～25℃攪拌下將2-偕二肟基吡嗪、醇加入到反應瓶中，然后加入烷基酮或芐基丙酮，在溫度20℃-40℃下攪拌反應12h-24h，反應完成后蒸除醇，粗產物經柱層析分離得到3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-取代-4-羥基-4H,5H-1,2,4-惡二唑，其中2-偕二肟基吡嗪和酮的摩爾比為1︰1.5-5；所述醇為甲醇或乙醇；所述的烷基酮為C3-C7的烷基酮。?

本發明優選的3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-取代-4-羥基-4H,5H-1,2,4-惡二唑化合物的合成方法，包括以下步驟：?

在溫度20℃下將0.462g(3mmol)2-偕二肟基吡嗪和6mL甲醇加入到反應瓶中。經攪拌溶解后加入0.435g(7.5mmol)丙酮，于20℃下攪拌反應24小時。反應完成后蒸除甲醇，粗產物經柱層析分離得到3-(吡嗪-2-基)-5,5-二甲基-4-羥基-4H,5H-1,2,4-惡二唑。?

本發明的優點：?

本發明提供的3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-取代-4-羥基-4H,5H-1,2,4-惡二唑化合物的合成方法，以2-偕二肟基吡嗪和酮為原料，在室溫條件下發生縮合成環反應得到目標化合物。本方法無需添加任何催化劑，且制備過程中只有水生成，安全環保，原子經濟性高，符合綠色化學要求。對比文件中的方法，需要加入BF₃作為催化劑，價格昂貴且對環境有害；本方法反應收率可達84%，而對比文件中的方法反應收率僅在20%-24%之間。總之，本發明提供了一項高效環保的3-(吡嗪-2-基)-5-甲基-5-取代-4-羥基-4H,5H-1,2,4-惡二唑化合物的合成方法，實現了以2-偕二肟基吡嗪和酮為主體的分子間縮合成環反應，具有重要的應用價值。?

具體實施方式