[發明專利]一種阿哌沙班中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201410113371.0
• 申請日: 2014-03-25
• 公開（公告）號: CN103923079A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發明（設計）人: 郭飛;任利翔;徐明;何鐳
• 申請（專利權）人: 沈陽中海藥業有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 孟旭;王為

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，特別涉及一種抗血栓藥阿哌沙班重要中間體1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-氨基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯的合成工藝。?

背景技術

阿哌沙班，化學名為1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，美國化學文摘登記號CAS?NO：503612-47-3，具有如下結構：?

阿哌沙班是由百時美施貴寶和輝瑞公司共同研發的抗凝血劑，直接作用于凝血因子Ⅹa。2011年5月，阿哌沙班獲得歐盟批準上市，商品名為Eliquis，用于預防和治療髖關節或膝關節置換術中出現的靜脈血栓栓塞，被認為是一只具有“重磅炸彈”潛力的藥物。另外，阿哌沙班還可用于治療心房顫動以預防中風。阿哌沙班在2013年4月正式在中國上市，該藥物在國內僅適用于髖關節或膝關節擇期置換術的成年患者，用于預防靜脈血栓栓塞癥。由于國外同藥物的適應癥范圍更加廣泛，百時美施貴寶和輝瑞公司正計劃擴大該藥物在國內的適應癥。?

目前，有關阿哌沙班制備方法的參考文獻包括：中國專利CN101967145；中國專利CN102675314；世界專利WO2010/030983；世界專利WO2003/049681；美國專利US2003/0181466；美國專利US2006069258A1；J?Med?Chem,2007,50(22):5339-5356。?

路線一：J?Med?Chem,2007,50(22):5339-5356?

該路線是以對碘苯胺為起始原料，與5-氯戊酰氯酰胺化、環化成內酰胺環，再經雙氯取代，繼而在過量嗎啉存在下經縮合、消除反應，得到中間體(11)；以對甲氧基苯胺為起始原料，經重氮化后與2-氯乙酰乙酸乙酯發生Japp-Klingmann反應，得到中間體(6)；中間體(11)與(6)進行[1+3]偶極環加成反應、脫嗎啉得到中間體(13)，然后與δ-戊內酰胺縮合、氨解得到阿哌沙班(1)，共計9步，反應路線如下：?

該路線的反應步驟較少，但由于使用昂貴的含碘有機化合物，成本較高，不適宜工業化生產；中間體(11)與(6)進行[1+3]偶極環加成時，收率較低；中間體(13)在與δ-戊內酰胺縮合時，收率較低，反應時間較長。?

路線二：WO2003/049681?

該路線是以環戊酮肟為起始原料，經Beckmann重排、雙氯取代、消除成烯，與對氟硝基苯經Ullmann縮合得到中間體(5)，(5)經還原、酰胺化、環化、[1+3]偶極環加成、脫嗎啉消除、水解、氨解得到目標產物(1)，共計11步，反應路線?如下所示。其中中間體(16)也可經嗎啉取代一步反應生成。?

該路線雖然反應步驟較長，但使用的原料和試劑相對廉價，且實驗操作相對簡單。但是在制備中間體(17)時，還原劑為硫化鈉水溶液，其在空氣中會被氧化成硫代硫酸鈉、硫酸鈉等，導致反應收率很低，反應時間較長；此外，硫化鈉不宜存放，保存時易潮解，并與空氣中的二氧化碳反應，產生毒性大的硫化氫氣體，污染環境；中間體(17)經取代、環合得到中間體(19)的反應收率很低，副產物也較多。?

路線三：CN101967145?

該路線是以對硝基苯胺為起始原料，經酰胺化-環化兩步一鍋煮反應得到中間體(3)，(3)經雙氯取代、消除得到關鍵中間體(5)，中間體(5)經還原、酰胺化-環化一鍋煮、與中間體(6)進行[1+3]偶極環加成、消除、氨解得到目標產物(1)，反應路線如下所示：?

該路線反應步驟較短，所用原料及試劑易得，且無苛刻的反應條件。中間體(9)的合成是整條路線的關鍵步驟。文獻中的方法是將中間體(5)的硝基先還原成氨基，然后與5-氯戊酰氯進行取代、環合得到中間體(18)，再與中間體(6)進行[1+3]偶極環加成反應環成吡唑環。然后實踐發現，采用此方法收率低，雜質很多，產品需要通過柱層析純化，導致接下來的環加成反應的收率降低。?