[發明專利]一種阿哌沙班中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201410113371.0
• 申請日: 2014-03-25
• 公開（公告）號: CN103923079A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發明（設計）人: 郭飛;任利翔;徐明;何鐳
• 申請（專利權）人: 沈陽中海藥業有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 孟旭;王為

1.一種阿哌沙班中間體1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-氨基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(Ⅰ)的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

1）酰胺化反應：對硝基苯胺與5-氯戊酰氯在有機溶劑中在縛酸劑作用下生成中間體（2）；

2）環化反應：中間體（2）在有機溶劑中在堿的作用下環合生成中間體（3）；

3）雙氯取代反應：中間體（3）與五氯化磷在有機溶劑中生成中間體（4）；

4）消除-取代反應：中間體（4）在嗎啉的作用下發生消除-取代反應生成中間體（5）；

5）重氮化反應：對甲氧基苯胺經重氮化反應得到中間體（6）；

6）[1+3]偶極環加成反應：中間體（5）與中間體（6）在縛酸劑和催化劑的作用下通過偶極環加成反應，得到中間體（7）；

7）脫嗎啉反應：中間體（7）在酸性溶液下脫去嗎啉得到中間體（8）；

8）還原反應：中間體（8）在加熱下，經還原反應得到化合物Ⅰ；

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在[1+3]偶極環加成反應中，所述有機溶劑選自丙酮、二氯甲烷、乙醚、氯仿、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、正己烷、乙腈、甲苯、二氧六環、四氫呋喃。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在[1+3]偶極環加成反應中，所述縛酸劑選自有機堿和無機堿；所述有機堿為NR¹R²R³；其中，R¹、R²、R³分別獨立的選自氫、C₁-C₄烷基、苯基，苯基C₁-C₄烷基，條件為R¹、R²、R³不同時為氫。

4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述有機堿選自甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、甲乙胺、苯胺、N-甲基苯胺、二異丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、乙二胺；所述無機堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在[1+3]偶極環加成反應中，所述的催化劑選自金屬碘化物。

6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述的催化劑選自碘化鈉、碘化鉀、碘化銫。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在[1+3]偶極環加成反應中，中間體（5）：中間體（6）：縛酸劑：金屬碘化物的摩爾比為1.0：1.0-1.5：1.0-5.0：0.01-0.2。

8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，在[1+3]偶極環加成反應中，中間體（5）：中間體（6）：縛酸劑：金屬碘化物的摩爾比為1.0：1.0-1.2：1.0-2：0.01-0.1。

9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在脫嗎啉反應中，所述酸溶液選自鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸溶液。

10.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在還原反應中，所述還原劑選自鐵粉、鋅粉、錫粉、氯化亞錫；還原反應中使用的酸選自鹽酸、甲酸、乙酸；還原反應中使用的鹽類電解質選自低鐵鹽、氯化銨。