[發(fā)明專利]一種右美托咪定藥物共晶及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410113314.2
• 申請日: 2014-03-25
• 公開（公告）號: CN103880753A
• 公開（公告）日: 2014-06-25
• 發(fā)明（設計）人: 馬玉恒;黎志明;周舟
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇正大清江制藥有限公司
• 主分類號: C07D233/58
• 分類號: C07D233/58
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明屬于藥物共晶技術領域，具體涉及一種新型的右美托咪定藥物共晶及其制備方法。

背景技術

氫鍵的作用上世紀九十年代中期，著名化學家J.-M.Lehn在《超分子化學》（Supramolecular?Chemistry）一書中指出：超分子化學是“超越分子的化學”，超分子是由分子間相互作用的非共價鍵力，如靜電力、氫鍵、范德華力、給體-受體間相互作用等產(chǎn)生的。超分子可以定義為，整個分子通過分子間作用力而形成的復雜但有組織的化學體系，它以配位化學鍵形式相聯(lián)結(jié)為特點，輔以種類繁多的分子間作用力和空間結(jié)構(gòu)，成為物理化學、有機化學、無機化學、生物化學和高分子化學等學科的交叉點。由于超分子化學是關于分子間相互作用的化學，這就突破了共價鍵對于分子化學的局限，它己經(jīng)迅速發(fā)展成為包含化學、物理、生物、材料等專業(yè)特征的、高度跨學科的領域。1989年，晶體工程被G.R.Desiraju定義為：通過分子堆積理解分子之間相互作用，用以設計具有某種物理和化學性質(zhì)的新材料。

如果說，分子是原子通過共價鍵連接而形成的，那么分子通過分子間的相互作用所形成的就是固體超分子（晶體）。不論構(gòu)筑單元的化學類型以及這些構(gòu)筑單元間是由何種分子間力連接的，晶體工程已經(jīng)成為一門利用分子（離子）間相互作用來合理地設計、控制晶體結(jié)構(gòu)以得到有價值的新材料。配位鍵和氫鍵都具有方向性并且都有一定的強度，已成為在晶體工程中實現(xiàn)對分子排列進行控制的兩種重要手段。通過觀測、理解配位鍵和氫鍵對分子排列的協(xié)同作用，有助于我們設計和控制超分子結(jié)構(gòu)。晶體學家和結(jié)構(gòu)化學家多年來致力于晶體工程

研究，目的是為了更好地了解不同類型的分子間相互作用，來設計新穎的晶體材料。

藥品是關系到廣大人民群眾生命安危與健康的特殊商品，考慮到儲存、服用與攜帶的方便及制造成本等諸多因素，大部分藥物都設計成固體劑型，而在藥物的各種固體形態(tài)中，晶型藥物由于穩(wěn)定性、重現(xiàn)性及操作性等方面的優(yōu)勢而被優(yōu)先選用．藥物共晶是藥物活性成分與共晶試劑通過分子間作用力(?如氫鍵)?而形成的一種新晶型，它可改善藥物活性成分的理化性質(zhì)和生物利用度，所以近年來有關藥物共晶的研究已成為藥學領域一大熱點。

右美托咪定（IDE）是一種新型的高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，可以產(chǎn)生量依賴性的鎮(zhèn)靜、?鎮(zhèn)痛和抗焦慮作用。?除此以外，右美托咪啶的其他臨床作用也廣受關注，?例如對神經(jīng)、心臟及腎臟的保護作用。由于其穩(wěn)定性和溶解度方面的不足，該化合物以鹽酸鹽的形式于1999年獲得了美國食品藥品管理局(FDA)批準，用于成人重癥監(jiān)護病房(ICU)機械通氣患者短期鎮(zhèn)靜，我們通過對大量酸進行了篩選，獲得了高氯酸和美托咪啶的鹽，具有良好的穩(wěn)定性和溶解度。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種新型結(jié)構(gòu)的右美托咪定藥物共晶及其制備方法，并對其晶體結(jié)構(gòu)進行測試，對其性能進行了表征。

本發(fā)明所選用原料藥右美托咪定作為藥物活性成分，右美托咪定的化學名稱為4-[(1R)-1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-3H-咪唑，分子式為C₁₃N₂H₁₅，其結(jié)構(gòu)式如a所示；高氯酸分子式HClO₄，其結(jié)構(gòu)式如b所示。

結(jié)構(gòu)式

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本發(fā)明制備得到的右美托咪定藥物共晶，其晶體結(jié)構(gòu)簡單概括如下：一個右美托咪定分子和一個高氯酸分子通過氫鍵結(jié)合在一起構(gòu)成右美托咪定藥物共晶的基本結(jié)構(gòu)單元，其中一個右美托咪定分子中的C原子（C2）作為氫鍵的給予體，一個高氯酸分子的O（O4）原子作為氫鍵的接受體而形成一個氫鍵。