[發明專利]一種法羅培南鈉的合成方法

有效

• 申請號: 201410113075.0
• 申請日: 2014-03-25
• 公開（公告）號: CN103880864B
• 公開（公告）日: 2017-03-15
• 發明（設計）人: 汪武衛;陳潔;顧海成;王偉
• 申請（專利權）人: 江蘇正大清江制藥有限公司
• 主分類號: C07D499/893
• 分類號: C07D499/893;C07D499/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種制備法羅培南鈉的方法：該方法利用氯草酸對硝基芐酯代替傳統工藝中的烯丙氧基草酰氯，采用酸性條件下催化氫化的方法，同時脫去硅烷基保護基和對硝基芐酯保護基，最終得到法羅培南，具體的反應路線如下：

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2.根據權利要求1所述的合成方法，具體通過如下步驟進行：

步驟1、在堿的存在下，向4-AA溶液中加入（R）-四氫呋喃-2-硫代甲酸發生縮合反應，反應體系溫度為-20-80?℃，反應時間為0.5-24h，反應體系經萃取、洗滌、濃縮等步驟，備用；

步驟2、在有機堿的存在下，向步驟1得到的濃縮物中加入氯草酸對硝基芐酯的溶液，體系溫度保持在-20-80?℃，反應時間為0.5-24h，反應體系經萃取、洗滌、濃縮等后處理后備用；

步驟3、將上述步驟2得到的濃縮物溶于溶劑中，加入亞磷酸三乙酯發生分子內的witting反應，反應溫度為60-180?℃，反應時間為2-36h，反應體系濃縮，經重結晶后得到中間體；

步驟4、將上述步驟3得到的中間體溶于酸性有機溶劑體系，進行催化氫化還原,體系反應溫度為0-100℃，反應時間為2-36h，體系的壓力為1-10atm，反應結束后，過濾除去催化劑，濃縮；

步驟5、將上述濃縮液溶于有機溶劑中，加入含金屬鈉的無機堿的水溶液，室溫攪拌60分鐘，有淡黃色固體生成，過濾，得到法羅培南鈉粗品；

步驟6、將上述固體用純化水常溫溶解，攪拌下慢慢加入丙酮至溶液開始變渾濁，停止加入，繼續攪拌讓其析晶過夜，抽濾，丙酮洗滌，干燥，得到白色的法羅培南鈉精品。

3.根據權利要求2所述的上述制備方法步驟1中所采用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等無機堿，或者為三乙胺、吡啶等有機堿。

4.根據權利要求2所述的上述制備方法步驟1反應的溶劑體系為芳香類、烷烴類的醚類、酯類或者酮類，具體為四氫呋喃、甲基叔丁基醚、丙酮、甲基叔丁酮、甲苯中的一種或多種。

5.根據權利要求2所述的上述制備方法步驟2中的有機堿為三乙胺、吡啶、乙二胺或者N，N-二異丙基乙胺。

6.根據權利要求2所述的上述制備方法步驟2反應所采用的溶劑為醚類、酯類或鹵代烴類，具體為四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷中的一種或多種。

7.根據權利要求2所述的上述制備方法步驟3所采用的溶劑為烷烴類、芳香類、酯類，具體為四氫呋喃、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯中的一種或多種。

8.根據權利要求2所述的上述制備方法步驟3重結晶所用到的溶劑為酯類、醚類或者鹵代烴類與烷烴類的混合溶劑，具體來說為乙酸乙酯/正庚烷、二氯甲烷/正庚烷等。

9.根據權利要求2所述的上述制備方法步驟4有機溶劑為醚類、醇類的鹽酸或者醋酸體系，具體包括甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃等的鹽酸或醋酸體系，催化氫化所用的催化劑為鈀、鈀碳或者氫氧化鈀碳，優選鈀碳。

10.根據權利要求2所述的上述制備方法步驟5有機溶劑為醚類、酯類、醇類、酮類或鹵代烴類，堿為2-乙基己酸鈉、碳酸氫鈉或者碳酸鈉，優選2-乙基己酸鈉。