[發(fā)明專利]一種法羅培南鈉的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410113075.0
• 申請日: 2014-03-25
• 公開（公告）號: CN103880864B
• 公開（公告）日: 2017-03-15
• 發(fā)明（設計）人: 汪武衛(wèi);陳潔;顧海成;王偉
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇正大清江制藥有限公司
• 主分類號: C07D499/893
• 分類號: C07D499/893;C07D499/08
• 代理公司: 暫無信息
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技術(shù)領域

本發(fā)明涉及藥物化學，具體涉及法羅培南鈉的一種制備方法。

背景技術(shù)

法羅培南鈉是由日本Suntory公司開發(fā)，并于1997年上市的第一個青霉烯類抗生素，它與已上市的幾個碳青霉烯類抗生素相似，具有抗菌譜廣、抗菌活性強，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對超廣譜β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌、枸櫞酸桿菌、腸球菌與厭氧菌等也有良好作用等特點。它是目前為止世界上第一個口服有效的，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的青霉烯類抗生素。其結(jié)構(gòu)式如下：

有關法羅培南鈉制備方法的報道很多，主要有如下幾種：

1、J.?Antibiotics?1988,41,1685中報道的方法，見下列反應式:

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用4-AA?與三苯甲硫醇在堿性條件下進行酰基取代反應得到硫代三苯甲基保護的氮雜環(huán)丁酮，再將四氫呋喃-2-甲酰氯與內(nèi)酰胺連接時，采用硝酸銀作為縮合劑，但是硝酸銀價格昂貴，成本太高，同時生成的氯化銀不易過濾，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。

2、美國專利US4997829報道經(jīng)典的制備方法：與(R)–四氫呋喃-2-硫代羧酸發(fā)生酰基取代反應生成硫酯，再經(jīng)縮合、氯取代、分子內(nèi)Witting?環(huán)化反應、脫去羥基保護基和羧基保護基得產(chǎn)品，此合成路線收率非常低，同時側(cè)鏈為硫代化合物，氣味極臭，且制備復雜，對人體和環(huán)境有-定的危害。氯代合成過程中也需要使用刺激性物質(zhì)氯化亞砜，這些因素都不利于工業(yè)化生產(chǎn)

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3、中國專利CN1314691中報道的方法如下所示：

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上述方法路線較短，采用一鍋法進行生產(chǎn)，較為方便。

但是上述方法在最后的操作中涉及到使用重金屬鈀的醋酸鹽等其他一些鹽類化合物和三苯基磷一起作為烯丙基的脫保護試劑，金屬鈀試劑價格昂貴，同時三苯基磷在最后的步驟中較難除去，增加操作難度，影響產(chǎn)品質(zhì)量。同時使用烯丙氧基作為保護基容易產(chǎn)生一種雙鍵烯烴聚合物類雜質(zhì)，影響產(chǎn)品質(zhì)量，降低收率。

發(fā)明內(nèi)容

為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種制備法羅培南鈉的方法。該方法是在以前報道方法基礎上的改進，利用氯草酸對硝基芐酯代替?zhèn)鹘y(tǒng)工藝中的烯丙氧基草酰氯，從而有效避免了聚合物類雜質(zhì)的生成，提高原料轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)物收率，在脫保護時采用酸性條件下催化氫化，同時脫去硅烷基保護基和對硝基芐酯保護基，有效避免難以處理的有機磷類雜質(zhì)，有利于產(chǎn)品的分離和純化，提高可操作性，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。具體的反應路線如下：

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本發(fā)明的目的是通過以下步驟實現(xiàn)的：

1、在堿的存在下，向4-AA溶液中加入（R）-四氫呋喃-2-硫代甲酸發(fā)生縮合反應，反應體系溫度為-20-80?℃，反應時間為0.5-24h，反應體系經(jīng)萃取、洗滌、濃縮等步驟，備用；

2、在有機堿的存在下，向步驟1得到的濃縮物加入氯草酸對硝基芐酯的溶液，體系溫度保持在-20-80?℃，反應時間為0.5-24h，反應體系經(jīng)萃取、洗滌、濃縮等后處理備用；

3、將上述步驟2得到的濃縮物溶于溶劑中加入亞磷酸三乙酯發(fā)生分子內(nèi)的witting反應，反應溫度為60-180?℃，反應時間為2-36h，反應體系濃縮，經(jīng)重結(jié)晶后得到中間體；

4、將上述步驟3得到的中間體溶于酸性有機溶劑體系，進行催化氫化還原,體系反應溫度為0-100℃，反應時間為2-36h，體系的壓力為1-10atm，反應結(jié)束后，過濾除去催化劑，濃縮；

5、將上述濃縮液溶于有機溶劑中，加入含金屬鈉的無機堿的水溶液，室溫攪拌60分鐘，有淡黃色固體生成，過濾，為法羅培南鈉粗品；

6、將上述固體用純化水常溫溶解，攪拌下慢慢加入丙酮至溶液開始變渾濁，停止加入，繼續(xù)攪拌讓其析晶過夜，抽濾，丙酮洗滌，干燥，得到白色的法羅培南鈉精品。

上述步驟1中所采用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等無機堿，或者為三乙胺、吡啶等有機堿；該反應的溶劑體系為芳香類、烷烴類的醚類、酯類或者酮類，具體為四氫呋喃、甲基叔丁基醚、丙酮、甲基叔丁酮、甲苯中的一種或多種。

上述步驟2中的有機堿為三乙胺、吡啶、乙二胺或者N，N-二異丙基乙胺，反應所采用的溶劑為醚類、酯類或鹵代烴類，具體為四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷中的一種或多種。