[發明專利]用于治療癌癥和其它疾病或病癥的醫藥組合物

有效

• 申請號: 201410112836.0
• 申請日: 2010-07-28
• 公開（公告）號: CN103893186B
• 公開（公告）日: 2019-07-09
• 發明（設計）人: 維賈亞拉克希米·拉馬南;艾琳·索菲·托拜厄斯;當特爾·施佩希特·費韋斯;雷蒙德·D·斯科爾奇恩斯基
• 申請（專利權）人: 米倫紐姆醫藥公司
• 主分類號: A61K31/55
• 分類號: A61K31/55;A61K9/08;A61P35/00
• 代理公司: 北京律盟知識產權代理有限責任公司 11287
• 代理人: 宋獻濤

本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽的新穎醫藥組合物：其適于大量制造口服醫藥劑型；用以制造所述口服醫藥劑型的方法；和所述醫藥組合物用于治療罹患或遭受疾病、病癥或病狀的患者的用途，所述疾病、病癥或病狀涉及細胞存活、增殖和遷移，包括慢性發炎增殖病癥、增殖性眼部病癥、良性增殖病癥和癌癥。

本申請是申請日為2010年7月28日、申請號為201080041523.0、發明名稱為“用于治療癌癥和其它疾病或病癥的醫藥組合物”的發明專利申請的分案申請。

優先權主張

本申請案主張2009年7月31日申請的美國臨時專利申請案第61/230,212號的優先權，這一臨時專利申請案以全文引用的方式并入本文中。

技術領域

本發明涉及式(I)4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-d][2]苯并氮雜卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸或其醫藥學上可接受的鹽的醫藥組合物：

式(I)化合物適用于活體外和活體內抑制Aurora A激酶活性，且特別適用于治療各種細胞增殖疾病。

式(I)的醫藥學上可接受的鹽的實例為式(II)4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮雜卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸鈉或其結晶形式：

背景技術

根據美國癌癥協會(American Cancer Society)，估計2009年有148萬美國人新診斷患有癌癥，且有約562,000受害者死于所述疾病。雖然醫學進步已提高了癌癥存活率，但仍需要新的更有效治療。

癌癥的特征在于不受控制的細胞繁殖。有絲分裂是細胞周期中的一個階段，在此期間一系列復雜事件確保染色體能極正確的分裂成兩個子細胞。若干包括紫杉醇和長春花生物堿的目前癌癥療法作用于抑制有絲分裂機理。有絲分裂進程主要受蛋白質水解和由有絲分裂激酶介導的磷酸化事件調控。Aurora激酶家族成員(例如Aurora A、Aurora B、Aurora C)經由調節中心體分裂、紡錘體動力學、紡錘體組裝檢查點、染色體排列和細胞質分裂來調控有絲分裂進程(杜特(Dutertre)等人，致癌基因(Oncogene)，21：6175(2002))；伯德尼克(Berdnik)等人，當代生物學(Curr.Biol.)，12：640(2002))。Aurora激酶的過度表達和/或擴增與若干包括結腸腫瘤和乳房腫瘤的腫瘤類型的腫瘤形成有關(華納(Warner)等人，分子癌癥治療學(Mol.Cancer Ther.)，2：589(2003)；比斯霍夫(Bischoff)等人，歐洲分子生物學學會雜志(EMBO)，17：3062(1998)；森(Sen)等人，癌癥研究(Cancer Res.)，94：1320(2002))。此外，腫瘤細胞中對Aurora激酶的抑制促使有絲分裂阻滯和細胞凋亡，表明這些激酶是癌癥治療的重要標靶(迪奇菲爾德(Ditchfield)，細胞生物學雜志(J.CellBiol.)，161：267(2003)；哈林頓(Harrington)等人，自然醫學(Nature Med.)，1(2004))。鑒于有絲分裂在幾乎所有惡性腫瘤進程中具有重要作用，預期Aurora激酶的抑制劑可應用于廣范圍的人類腫瘤中。

2010年2月19日申請的美國專利第7,572,784號、US2008/0045501、US2008/0167292和美國申請案第61/306,047號揭示了抑制Aurora激酶的化合物，這些申請案以全文引用的方式并入本文中。這些申請案另外揭示了制備這些化合物(含有這些化合物的醫藥組合物)的方法，和防治和治療與Aurora激酶過度表達和/或擴增有關的疾病、病癥或病狀(包括但不限于細胞增殖病癥，例如癌癥)的方法。