[發(fā)明專利]依維莫司的制備工藝

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410111440.4
• 申請(qǐng)日: 2014-03-24
• 公開（公告）號(hào): CN103848849A
• 公開（公告）日: 2014-06-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王峰;虞小平;殷侃;樊榕
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院;常州蘭陵制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D498/18
• 分類號(hào): C07D498/18
• 代理公司: 上海衡方知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31234
• 代理人: 卞孜真;王先恒

1.依維莫司的制備工藝，包括兩個(gè)步驟：

1).雷帕霉素與三氟甲磺酸2‐(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯在適當(dāng)溶劑與有機(jī)堿存在下反應(yīng)得到中間體A；

2).中間體A與無機(jī)酸在有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到依維莫司；其中：步驟1)中所用有機(jī)堿選自三乙胺、N,N‐二異丙基乙胺、1,8‐二氮雜二環(huán)十一碳‐7‐烯或N‐甲基嗎啉等大位阻或非親核性堿，步驟2)中所用酸為鹽酸、硫酸或磷酸。

2.權(quán)利要求1中所述的制備工藝，其特征在于，步驟1)中所用有機(jī)堿選自N,N‐二異丙基乙胺。

3.權(quán)利要求1中所述的制備工藝，其特征在于，步驟2)中所用酸選自鹽酸或硫酸。

4.權(quán)利要求1‐3任意一項(xiàng)中所述的制備工藝，其特征在于，步驟1)中所用適當(dāng)溶劑選自三氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯；優(yōu)選為甲苯。

5.權(quán)利要求1‐3任意一項(xiàng)中所述的制備工藝，其特征在于，步驟1)中所用雷帕霉素與三氟甲磺酸2‐(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯的摩爾比為1：1～1：10；優(yōu)選為1：3～1：6。

6.權(quán)利要求1‐3任意一項(xiàng)中所述的制備工藝，其特征在于，步驟1)中所用三氟甲磺酸2‐(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯與有機(jī)堿的摩爾比為1：1～1：3；優(yōu)選為1：1.1～1：2。

7.權(quán)利要求1‐3任意一項(xiàng)中所述的制備工藝，其特征在于，步驟1)中所用反應(yīng)溫度為40～70℃；優(yōu)選為55～65℃。

8.權(quán)利要求1‐3任意一項(xiàng)中所述的制備工藝，其特征在于，步驟2)中所用酸的濃度為0.05～2M；優(yōu)選為0.2～1.0M。

9.權(quán)利要求1‐3任意一項(xiàng)中所述的制備工藝，其特征在于，步驟2)中所用有機(jī)溶劑為乙醇、叔丁醇、丙酮、四氫呋喃或二氧六環(huán)等與水混溶的混合溶劑；優(yōu)選為丙酮或四氫呋喃與水混溶的混合溶劑。

10.權(quán)利要求1‐3任意一項(xiàng)中所述的制備工藝，其特征在于，步驟2)所用反應(yīng)溫度為0～35℃；優(yōu)選為0～20℃。