[發明專利]依維莫司的制備工藝

在審

• 申請號: 201410111440.4
• 申請日: 2014-03-24
• 公開（公告）號: CN103848849A
• 公開（公告）日: 2014-06-11
• 發明（設計）人: 王峰;虞小平;殷侃;樊榕
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;常州蘭陵制藥有限公司
• 主分類號: C07D498/18
• 分類號: C07D498/18
• 代理公司: 上海衡方知識產權代理有限公司 31234
• 代理人: 卞孜真;王先恒

技術領域

本發明屬于醫藥合成領域，具體涉及依維莫司的制備工藝。

背景技術

依維莫司(Everolimus)是由瑞士諾華(Novartis)公司研發的一種口服有效的雷帕霉素(Rapamycin)衍生物，屬于新一代的大環內酯類免疫抑制劑及抗腫瘤藥物。依維莫司于2003年首先在瑞典上市，作為免疫抑制劑用于預防器官移植中出現的排異反應以及作為涂層藥物用于血管支架的藥物涂層。于2008年及2009年，依維莫司分別獲得歐洲藥品管理局(EMEA)及美國食品藥品監督管理局(FDA)批準，作為抗腫瘤藥物用于治療乳腺癌、神經內分泌瘤及腎細胞癌。依維莫司結構式是由雷帕霉素的40‐OH衍生為40‐O‐(2‐羥乙基)，故依維莫司又稱40‐O‐(2‐羥乙基)‐雷帕霉素。

專利US5665772最早報道了依維莫司以及其合成工藝。該方法以雷帕霉素為原料經兩步反應得到依維莫司，先將雷帕霉素與三氟甲磺酸2‐(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯在甲苯中且在2,6‐二甲基吡啶存在下反應得到中間體A，再將中間體A的硅醚鍵在1N?HCl/甲醇中斷裂得到目標產物(詳見路線1)。但是該方法中：第一步反應收率低(5%左右)，大部分原料未轉化，同時原料及產物有明顯的降解；第二步反應中極易產生降解產物，所得產物純度較低，不利于產物的純化；所以此方法不適合于放大生產。

中國專利CN201010017955報道了一種改進的依維莫司合成工藝，區別在于：在上述步驟一中，用三氟甲磺酸2‐[叔丁基二苯基硅基(縮寫為TBDPS)]乙酯替代三氟甲磺酸2‐[叔丁基二甲基硅基(縮寫為TBDMS)]乙酯，從而相應地改進了取代反應條件制備得到中間體B；再將中間體B的硅醚鍵采用了氟化氫/吡啶中斷裂得到目標產物(詳見路線2)。產率較US5665772的方法有一定提高，且部分雷帕霉素可以通過柱層析回收利用，但是一次性反應收率仍然較低(兩步合計收率21%)，且回收得到的雷帕霉素再投入使用時反應收率及雷帕霉素原料回收率明顯下降(反應收率由32%下降至27%，雷帕霉素的回收率由66%下降至15%)，因此仍然不能滿足實際生產的需要。

中國專利CN201210168250報道了另外一種依維莫司合成工藝，采用路線1；區別在于，在步驟1中是將雷帕霉素與三氟甲磺酸2‐(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯在丙酮中且在碳酸鉀存在下反應得到中間體A。反應收率有較大提高(中間體A收率為30%)，但是第一步反應的轉化率及雷帕霉素利用率均低于CN201010017955(只得到30%中間體A，未回收或無法回收雷帕霉素)，第二步反應沿用了US5665772，所得依維莫司粗品的純度較低，不利于以較高的收率得到高純度的依維莫司。

綜上看來，改進依維莫司合成的工藝及條件，一方面提高反應收率及雷帕霉素的綜合利用率、提高依維莫司的總收率及產品純度并大大降低工業化合成依維莫司的成本；另一方面使整體工藝操作簡便、部分反應條件更加溫和、同時降低能耗及三廢的排放；仍然是依維莫司工業放大生產中的迫切需要解決的問題。

發明內容

本發明提供了一種依維莫司的制備工藝，包括兩個步驟：1).雷帕霉素與三氟甲磺酸2‐(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯在適當溶劑與有機堿存在下反應得到中間體A；2).中間體A與無機酸在有機溶劑中反應得到依維莫司；其中：步驟1)中所用有機堿選自三乙胺、N,N‐二異丙基乙胺、1,8‐二氮雜二環十一碳‐7‐烯或N‐甲基嗎啉等大位阻或非親核性堿，步驟2)中所用無機酸為鹽酸、硫酸或磷酸。

一種優選實施方式中，所述步驟1)中所用有機堿選自N,N‐二異丙基乙胺。

一種優選實施方式中，所述步驟2)中所用酸選自鹽酸或硫酸。

一種優選實施方式中，所述步驟1)中所用適當溶劑選自三氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯；優選為甲苯。

一種優選實施方式中，所述步驟1)中所用雷帕霉素與三氟甲磺酸2‐(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯的摩爾比為1：1～1：10；優選為1：3～1：6。

一種優選實施方式中，所述步驟1)中所用三氟甲磺酸2‐(叔丁基二甲基硅氧基)乙酯與有機堿的摩爾比為1：1～1：3；優選為1：1.1～1：2。

一種優選實施方式中，所述步驟1)中所用反應溫度為40～70℃；優選為55～65℃。

一種優選實施方式中，所述步驟2)中所用酸的濃度為0.05～2M；優選為0.2～1.0M。