[發明專利]一種聯苯型呋喃香豆素類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201410111227.3
• 申請日: 2014-03-24
• 公開（公告）號: CN103896957B
• 公開（公告）日: 2017-06-06
• 發明（設計）人: 賀浪沖;賀懷貞;王濤;王程;張杰;周楠
• 申請（專利權）人: 西安交通大學
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61K31/37;A61K31/4025;A61K31/453;A61P9/08;A61P9/12
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司61200
• 代理人: 陸萬壽

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，涉及一種聯苯型呋喃香豆素類化合物及其制備方法和應用。

背景技術

高血壓是當前嚴重影響人類健康、威脅人類生命的主要疾病之一，是最常見的心血管疾病，與心肌梗死、腦卒中、冠心病、心力衰竭、腎功能衰竭等關系密切。目前，全球人口高血壓發病率已經超過了10%，我國高血壓患者也已經超過了1億。

據報道，高血壓的發病率是隨著年齡的增長而呈上升趨勢的，但伴隨著近年來社會壓力、環境因素、生活條件的改善以及飲食構的改變，使高血壓的發病年齡段日趨偏低，30歲以上已變成高血壓的重點防治人群，這表明高血壓的發病在日趨年輕化，而人口的老齡化，高血壓發病率有進一步增加的趨勢。

高血壓的化學藥物治療是高血壓防治的基本手段之一，經過數十年的發展，用于高血壓治療的化學藥物研究取得了巨大的成功，得到了一大批具有不同作用機制的臨床抗高血壓藥物。但是由于化學藥物本身不同程度的毒副作用，不同作用機制的高血壓藥物都存在著不同的缺點，常常會使高血壓的化學藥物治療達不到預期的效果；且增強抗高血壓藥物的長效性和平穩性是提高抗高血壓藥物作用的有效方法。因此，新的降壓藥物的研究與開發是目前藥學領域的熱點與難點問題之一。

發明內容

本發明解決的問題在于提供一種聯苯型呋喃香豆素類化合物及其制備方法和應用，該聯苯型呋喃香豆素類化合物表現出舒張血管活性，能夠應用于抗高血壓藥物的制備。

本發明是通過以下技術方案來實現：

一種聯苯型呋喃香豆素類化合物，其化學結構式為：

其中，n為1～4個碳原子，R₁為氟原子、氯原子、溴原子或者三氟甲基，R₂為氫原子、二甲基或者雙取代氨基。

所述的n為2～4個碳原子，末端的兩個碳原子之間形成氫鍵，R₂為氫原子。

所述的n為2～4個碳原子，碳鏈為直鏈烷烴，R₂為二甲基或者雙取代氨基。

所述的R₂為雙取代氨基，其取代基為烷基、環烷基或環氧烷基。

一種所述的聯苯型呋喃香豆素類化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

1）花椒毒素在三溴化硼的作用下脫去甲基，得到花椒毒酚；

2）花椒毒酚的酚羥基發生醚化反應，與至少含有2個碳原子的側鏈連接，得到呋喃香豆素類化合物；其中，與酚羥基連接的側鏈為：

n為1～4，R₂為氫原子、二甲基或者雙取代氨基，雙取代氨基的取代基為烷基、環烷基或環氧烷基；

3）呋喃香豆素類化合物與溴水發生取代反應，所得產物與鄰位不同取代苯硼酸發生suzuki反應，得到聯苯型呋喃香豆素類化合物。

所述的花椒毒酚的制備為：

冰浴條件下，在將三溴化硼-二氯甲烷溶液滴加到花椒毒素-二氯甲烷溶液中，其中，三溴化硼與花椒毒素的摩爾比為3:1，然后在室溫條件下反應4h；

反應完成后，將反應體系轉移到飽和碳酸氫鈉溶液中充分攪拌反應，然后再整體轉移到水中充分攪拌反應；抽濾，濾餅用水洗滌多次，濾液調至中性后再次產生沉淀；將產生的沉淀抽濾后，合并兩次濾餅，真空干燥過夜，得到花椒毒酚。

花椒毒酚的酚羥基發生的醚化反應為：

將花椒毒酚溶解于無水N,N-二甲基甲酰胺中，然后再加入過量的無水碳酸鉀，室溫攪拌溶解后，再加入足量的與酚羥基發生醚化反應的提供側鏈的化合物，氮氣保護下，80℃油浴控溫反應10～30h；

所述的至少含有2個碳原子的側鏈為N,N-二甲基乙基,N,N-二異丙基乙基、嗎啉乙基、哌嗪乙基、吡咯乙基或哌啶乙基。

所述的呋喃香豆素類化合物發生的溴代反應為：

將呋喃香豆素類化合物溶解于冰醋酸中，冰浴下滴加溴水，滴加完畢后反應0.5h；

呋喃香豆素類化合物的溴代產物發生的suzuki反應為：

將呋喃香豆素類化合物的溴代產物溶解于1,4-二氧六環和水的混合溶液，加入過量碳酸鈉，再加入與之發生反應的鄰位不同取代基的苯硼酸，90℃油浴控溫反應2.5h。

所述的聯苯型呋喃香豆素類化合物在制備血管舒張活性的藥物的制備中的應用。

所述的聯苯型呋喃香豆素類化合物在制備抗高血壓的藥物的制備中的應用。

與現有技術相比，本發明具有以下有益的技術效果：