[發明專利]一種聯苯型呋喃香豆素類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201410111227.3
• 申請日: 2014-03-24
• 公開（公告）號: CN103896957B
• 公開（公告）日: 2017-06-06
• 發明（設計）人: 賀浪沖;賀懷貞;王濤;王程;張杰;周楠
• 申請（專利權）人: 西安交通大學
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61K31/37;A61K31/4025;A61K31/453;A61P9/08;A61P9/12
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司61200
• 代理人: 陸萬壽

1.一種聯苯型呋喃香豆素類化合物，其特征在于，其化學結構式為：

其中，n為1～4，R₁為氟原子、氯原子、溴原子或者三氟甲基，R₂為氫原子或者雙取代氨基，雙取代氨基的取代基為N,N-二甲氨基,N,N-二異丙基氨基、嗎啉、哌嗪、吡咯或哌啶。

2.如權利要求1所述的聯苯型呋喃香豆素類化合物，其特征在于，所述的n為2～4，末端的兩個碳原子之間形成氫鍵，R₂為氫原子。

3.如權利要求1所述的聯苯型呋喃香豆素類化合物，其特征在于，所述的n為2～4，碳鏈為直鏈烷烴，R₂為雙取代氨基，雙取代氨基的取代基為N,N-二甲氨基,N,N-二異丙基氨基、嗎啉、哌嗪、吡咯或哌啶。

4.一種權利要求1所述的聯苯型呋喃香豆素類化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

1)花椒毒素在三溴化硼的作用下脫去甲基，得到花椒毒酚；

2)花椒毒酚的酚羥基發生醚化反應，與至少含有2個碳原子的側鏈連接，得到呋喃香豆素類化合物；其中，與酚羥基連接的側鏈為：

n為1～4，R₂為氫原子或者雙取代氨基，雙取代氨基的取代基為N,N-二甲氨基,N,N-二異丙基氨基、嗎啉、哌嗪、吡咯或哌啶；

3)呋喃香豆素類化合物與溴水發生取代反應，所得產物與鄰位不同取代苯硼酸發生suzuki反應，得到聯苯型呋喃香豆素類化合物。

5.如權利要求4所述的聯苯型呋喃香豆素類化合物的制備方法，其特征在于，所述的花椒毒酚的制備為：

冰浴條件下，在將三溴化硼-二氯甲烷溶液滴加到花椒毒素-二氯甲烷溶液中，其中，三溴化硼與花椒毒素的摩爾比為3:1，然后在室溫條件下反應4h；

反應完成后，將反應體系轉移到飽和碳酸氫鈉溶液中充分攪拌反應，然后再整體轉移到水中充分攪拌反應；抽濾，濾餅用水洗滌多次，濾液調至中性后再次產生沉淀；將產生的沉淀抽濾后，合并兩次濾餅，真空干燥過夜，得到花椒毒酚。

6.如權利要求4所述的聯苯型呋喃香豆素類化合物的制備方法，其特征在于，花椒毒酚的酚羥基發生的醚化反應為：

將花椒毒酚溶解于無水N,N-二甲基甲酰胺中，然后再加入過量的無水碳酸鉀，室溫攪拌溶解后，再加入足量的與酚羥基發生醚化反應的提供側鏈的化合物，氮氣保護下，80℃油浴控溫反應10～30h；

所述的至少含有2個碳原子的側鏈為N,N-二甲氨基乙基,N,N-二異丙基氨基乙基、嗎啉乙基、哌嗪乙基、吡咯乙基或哌啶乙基。

7.如權利要求4所述的具有血管舒張活性的聯苯型呋喃香豆素類化合物的制備方法，其特征在于，所述的呋喃香豆素類化合物發生的溴代反應為：

將呋喃香豆素類化合物溶解于冰醋酸中，冰浴下滴加溴水，滴加完畢后反應0.5h；

呋喃香豆素類化合物的溴代產物發生的suzuki反應為：

將呋喃香豆素類化合物的溴代產物溶解于1,4-二氧六環和水的混合溶液，加入過量碳酸鈉，再加入與之發生反應的鄰位不同取代基的苯硼酸，90℃油浴控溫反應2.5h。

8.權利要求1～3任何一項所述的聯苯型呋喃香豆素類化合物在制備血管舒張活性的藥物的制備中的應用。

9.權利要求1～3任何一項所述的聯苯型呋喃香豆素類化合物在制備抗高血壓的藥物的制備中的應用。