[發明專利]維格列汀與二甲雙胍的復方組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201410110433.2
• 申請日: 2014-03-24
• 公開（公告）號: CN103845326B
• 公開（公告）日: 2017-07-07
• 發明（設計）人: 陳慶財;趙俊;趙小偉;黃海琴;金雪鋒
• 申請（專利權）人: 江蘇奧賽康藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K31/40
• 分類號: A61K31/40;A61K9/20;A61P3/10;A61K31/155
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司32206
• 代理人: 張慧清

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體而言涉及一種含有維格列汀和二甲雙胍的復方片劑組合物及其制備方法。

背景技術

糖尿病已經成為繼心腦血管、惡性腫瘤之后嚴重危害人類健康的第三大疾病。根據病理學特點，糖尿病可分為Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病。Ⅱ型糖尿病為非胰島素依賴型糖尿病，其嚴重威脅人類的健康。Ⅱ型糖尿病是以胰島素抵抗為特征，表現為胰島β細胞進行性衰竭，從而導致糖負荷后胰島素分泌不足，以及損傷腸促胰島素對糖的反應。長期的高血糖將導致嚴重的微血管和大血管并發癥。有效的血糖控制可顯著降低糖尿病并發癥發病率和死亡率。在Ⅱ型糖尿病發病初期70 %~ 80 %的患者需要口服降糖藥物進行治療，目前臨床常用的口服抗糖藥包括磺酰脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類等。

維格列汀（vildagliptin），其化學名稱為：1-[[（3-羥基-1-金剛烷基）氨基]乙酰基]-2-氰基-（S）-四氫吡咯烷。分子式為C₁₇H₁₅N₃O₂，相對分子質量為303.4，結構式如下：

。

維格列汀是一種具有選擇性、競爭性、可逆的二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制劑，其通過與DPP-Ⅳ結合形成DPP-Ⅳ復合物而抑制二肽基肽酶的活性，在提高胰高血糖素樣多肽-1（GLP-1）濃度、促使胰島β細胞產生胰島素的同時，降低胰高血糖素濃度，從而降低血糖。維格列汀對體重無明顯影響，其副作用僅限于低血糖和浮腫，與安慰劑的效用相差無幾，但也存在單獨服用維格列汀不能控制Ⅱ型糖尿病的情形。

二甲雙胍（Metformin），臨床上常用其鹽酸鹽，即鹽酸二甲雙胍，其化學名稱為1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽，相對分子質量為165.63，分子式為C₄H₁₁N₅·HCl，結構式如下：

。

二甲雙胍是雙胍類的降血糖藥物，是目前世界發達國家廣泛使用的唯一口服類的抗高血糖藥物，可改善Ⅱ型糖尿病患者對糖的耐受，降低基礎及餐后血漿葡萄糖濃度。二甲雙胍跟磺脲類藥物的作用機制不同，在正常人及Ⅱ型糖尿病患者中不產生低血糖反應，也不產生高胰島素血癥。二甲雙胍降血糖機制包括以下幾點：（1）促進周圍組織細胞對葡萄糖的利用；（2）抑制肝糖原異生作用，因此降低肝糖的輸出；（3）抑制腸壁細胞攝取葡萄糖，與胰島素作用不同，即本品無促使脂肪合成的作用，對正常人無明顯降血糖作用，因此，一般不引起低血糖。二甲雙胍可用于單純飲食控制不滿意的非胰島素依賴型糖尿病患者，尤其是肥胖者，用本類藥物不但有降血糖作用，還可能減輕體重的作用。但是雙胍類降糖藥不適用于體重較輕的患者服用，其最主要的副作用是導致乳酸性酸中毒。

EMEA于2007年11月14日批準諾華（Novarits）的維格列汀/鹽酸二甲雙胍復方片（Eucreas^?）上市，治療Ⅱ型糖尿病，用于治療使用二甲雙胍最大耐受劑量仍不能有效控制血糖的患者或目前已聯合使用維格列汀（Galvus）與二甲雙胍的患者。該復方片劑的劑量規格為維格列汀/鹽酸二甲雙胍50mg/850mg或50mg/1000mg。

專利申請CN1400908A公開了含有二肽基肽酶Ⅳ抑制劑和其他抗糖尿病藥物的聯合用藥形式，能有效解決現有技術單獨服用常用降糖藥物或維格列汀不能有效控制Ⅱ型糖尿病的缺陷，同時具有有效控制血糖、協調保護內皮細胞功能、減少糖尿病并發癥等效果，但并未具體公開相應的復方制劑及其制備方法。

諾華公司的專利申請CN101277688A公開了一種二甲雙胍和維格列汀的配制物，其公開的復方片劑的優選制備方法為，先將二甲雙胍和粘合劑熔融法制粒，然后與維格列汀及其他輔料混合后直接壓片或制粒后壓片。該申請提供的組合物及制備方法雖然可以一定程度的提高產品的可壓性，但重復過程中發現存在工藝重現性差、損失量較大等缺陷。且采用熔融制粒需要使用可局部控溫的雙螺桿擠出機，由于國內生產設備匱乏，生產設備水平較低，因此采用熔融制粒法對現有復方制劑實現工業化生產存在一定的困難，成本也將更高。

北京潤德康醫藥科技有限公司的專利申請CN101234105 A公開了一種含有二甲雙胍和維格列汀的藥用組合物及其制備方法。其中公開了一種二甲雙胍和維格列汀的復方片劑，通過先將維格列汀與微晶纖維素混合，然后與二甲雙胍混合，以50%乙醇溶液為溶劑濕法制粒，然后與其他輔料混合后壓片。