[發明專利]維格列汀中間體(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的制備方法

無效

• 申請號: 201410110087.8
• 申請日: 2014-03-21
• 公開（公告）號: CN103848770A
• 公開（公告）日: 2014-06-11
• 發明（設計）人: 支永剛;趙玉燕;張振;吳德志;李桃桃
• 申請（專利權）人: 成都諾維爾生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16
• 代理公司: 成都金英專利代理事務所(普通合伙) 51218
• 代理人: 袁英

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種維格列汀中間體(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的制備方法。?

背景技術

糖尿病（Diabetes?Inellitus）是一種多病因的代謝疾病，其特點是慢性高血糖，伴隨因胰島素分泌和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質代謝紊亂。糖尿病可發生于任何年齡，隨著病程延長，容易并發全身神經、微血管和大血管病變等組織病理損害，并可導致心、腦、腎、神經及眼等組織器官的慢性、進行性病變，以致最終發生失明、下肢壞疽、尿毒癥、腦中風或心肌梗死，甚至危及生命。隨著生活水平的提高，糖尿病已成為一種常見病，其發病率也在逐年增加。目前，發達國家糖尿病的患病率已高達5%-10%，我國的患病率也已達3%。糖尿病病人中90%以上為Ⅱ型糖尿病，Ⅱ型糖尿病病人人體內產生胰島素的能力并非完全喪失，有的患者體內胰島素甚至產生過多，但由于機體的胰島素抵抗作用增強，而使胰島素的作用效果不明顯，因此患者體內的胰島素缺乏是一種相對缺乏。在Ⅱ型糖尿病發病初期70%-85%的病人需要使用口服降糖藥物治療，目前臨床常用的口服抗糖尿病藥物包括磺酰脲類降糖藥、雙胍類降糖藥、噻唑烷二酮類（格列酮類）。?

維格列汀（Vildagliptin）是一種選擇性二肽-肽酶-4（DPP-4）抑制劑，給藥后能快速抑制DPP-4活性，使空腹和餐后內源性血糖素GLP-1（胰高血糖素多肽-1）和GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）的水平升高，進而增加β-細胞對葡萄糖的敏感性，促進葡萄糖依賴性胰島素的分泌。通過增加內源性GLP-1水平，維格列汀還能夠增加α細胞對葡萄糖的敏感性，使葡萄糖水平與胰高血糖素的分泌量契合度提高。在高血糖期間，維格列汀通過升高腸降血糖素水平，增加胰島素/胰高血糖素的比率，導致空腹和餐后肝臟葡萄糖生產量減少，進而降低血糖，適用于治療Ⅱ型糖尿病。?

(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯是合成維格列汀的關鍵中間體，而現有技術關于(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的合成方法主要有以下兩種：?

方法1.采用L-脯氨酸為最初始的原料，具體合成途徑如下所示，通過氨基的BOC保護、?羧基的酰胺化、氨基的去保護、氨基的氯乙酰基化，最后通過酰胺的脫水縮合得到目標產物。?

方法2.采用如下路線合成，具體包括以下步驟：?

(1)L-脯氨酸與氯化亞砜發生酰化反應，得到L-脯氨酰氯；?

(2)L-脯氨酰氯與氨水發生反應生成L-脯氨酰胺；?

(3)L-脯氨酰胺與氯乙酰氯發生反應得到(2S)-N-氯乙酰基-2-甲酰胺基吡咯；?

(4)(2S)-N-氯乙酰基-2-甲酰胺基四氫吡咯在低溫條件下與三氯氧磷發生脫水反應生成(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯。?

但上述兩種方法分別具有以下缺點：?

方法1：該技術雖然比較成熟，但是該工藝路線比較繁瑣，需要通過氨基的BOC保護和去保護，最終氨基脫水縮合時用到了毒性比較大三氯氧磷和高沸點溶劑N,N-二甲基甲酰胺，處理比較麻煩。該工藝雖然成熟，由于路線比較長、耗時長，不利于工業化。?

方法2.該合成方法的路線雖然短，但是第一步和二氯亞砜反應生成酰氯時會發生脯氨酸自身縮合反應生成脯氨酸的二聚體等，并且有酰胺向氰基轉化時要用三氯氧磷和DMF，毒性大，后處理繁瑣，由于這些缺點的存在使得該工藝不宜于工業化。?

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的缺點，提供一種維格列汀中間體(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的制備方法，該方法具有合成路線簡短、反應條件溫和、綠色環保、成本低的?優點，適宜于工廠化大規模生產。?

本發明的目的通過以下技術方案來實現：一種維格列汀中間體(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的制備方法，合成路線為：?

以L-脯氨酸為主要起始原料，與氯乙酰氯發生酰胺化反應生成中間體Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氫吡咯，中間體Ⅰ通過羧基的酰胺化得到中間體Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氫吡咯，中間體Ⅱ進一步通過酰胺的脫水反應得到（2S）-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯，具體包括以下步驟：?

S1.中間體Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氫吡咯的合成：?