[發明專利]維格列汀中間體(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的制備方法

無效

• 申請號: 201410110087.8
• 申請日: 2014-03-21
• 公開（公告）號: CN103848770A
• 公開（公告）日: 2014-06-11
• 發明（設計）人: 支永剛;趙玉燕;張振;吳德志;李桃桃
• 申請（專利權）人: 成都諾維爾生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16
• 代理公司: 成都金英專利代理事務所(普通合伙) 51218
• 代理人: 袁英

1.一種維格列汀中間體(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的制備方法，其特征在于，合成路線為：

以L-脯氨酸為主要起始原料，與氯乙酰氯發生酰胺化反應生成中間體Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氫吡咯，中間體Ⅰ通過羧基的酰胺化得到中間體Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氫吡咯，中間體Ⅱ進一步通過酰胺的脫水反應得到（2S）-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯，具體包括以下步驟：

S1.中間體Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氫吡咯的合成：

將L-脯氨酸懸浮于溶劑中，加入縛酸劑，室溫下緩慢加入氯乙酰氯，0～150℃油浴中攪拌反應1～72h，TLC跟蹤反應待反應完成后，將反應溶液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯分液萃取，有機相先用飽和食鹽水洗、再用無水硫酸鈉干燥，最后濃縮得粗產物中間體Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氫吡咯，粗產物中間體Ⅰ用乙酸乙酯重結晶得到精制的中間體Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氫吡咯；其中，所述L-脯氨酸、溶劑、縛酸劑、氯乙酰氯的重量比為1:2～10:1～5:1～3；

S2.中間體Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氫吡咯的合成：

將步驟S1所得精制的中間體Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氫吡咯懸浮于溶劑中，在1h內滴加縮合劑，升溫至30～50℃，攪拌0.5～2h后加入含氨溶液，再次攪拌4～6h，將反應溶液抽濾，干燥后產物用乙酸乙酯重結晶，所得固體為中間體Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氫吡咯；其中，所述中間體Ⅰ、溶劑、縮合劑、含氨溶液的重量比為1:2～10:1～5:1～15；

S3.（2S）-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的生成：

將步驟S2所得中間體Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氫吡咯懸浮于溶劑中，冰浴下緩慢滴加脫水劑，加完后室溫攪拌2～5h，反應完成后用飽和碳酸鈉溶液調pH到9～10，加入二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，旋干得粗產物黃色固體(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯，粗產物用乙酸乙酯重結晶，所得白色固體為(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯，其中，所述中間體Ⅱ、溶劑、脫水劑的重量比為1:2～10:1～5。

2.如權利要求1所述的一種維格列汀中間體(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的制備方法，其特征在于，所述溶劑為甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氧六環、乙酸乙酯、甲醇或乙醇。

3.如權利要求1所述的一種維格列汀中間體(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的制備方法，其特征在于，所述縛酸劑為三乙胺、二異丙胺、二異丙基乙胺、N，N-二乙基甲胺、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鉀或氫氧化鈉。

4.如權利要求1所述的一種維格列汀中間體(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的制備方法，其特征在于，所述縮合劑為亞硫酰氯、三氯氧磷、HATU、HBTU、DCC或HOBT。

5.如權利要求1所述的一種維格列汀中間體(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的制備方法，其特征在于，所述含氨溶液為氨氣的四氫呋喃溶液、氨氣的乙酸乙酯溶液、氨氣的醇溶液、氯化銨、硫酸銨、碳酸銨、碳酸氫銨或磷酸銨。

6.如權利要求1所述的一種維格列汀中間體(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯的制備方法，其特征在于，所述脫水劑為五氧化二磷、三氯氧磷、亞硫酰氯、三氟乙酸酐或乙酸酐。