[發(fā)明專利]神經(jīng)元和腦腫瘤的新型免疫療法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410110044.X
• 申請日: 2008-07-25
• 公開（公告）號: CN103911358B
• 公開（公告）日: 2017-03-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 奧利弗·斯庫爾;諾伯特·希勒夫;托尼·溫斯切尼克;克勞迪婭·特勞特溫;斯特芬·沃爾特;哈普利特·辛格
• 申請（專利權(quán)）人: 伊瑪提克斯生物技術(shù)有限公司
• 主分類號: C12N9/16
• 分類號: C12N9/16;C12N15/55;A61K39/00;A61P35/00;C12N5/0783
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司31213
• 代理人: 胡紅芳

本申請是申請?zhí)枮椤?00880100795.6”（PCT/EP2008/006154）、申請日為“2008年7月25日”、發(fā)明名稱為“神經(jīng)元和腦腫瘤的新型免疫療法”的分案申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于免疫治療方法的肽、核酸和細(xì)胞。特別是，本發(fā)明涉及癌癥的免疫療法。本發(fā)明還涉及單獨(dú)使用或與其他腫瘤相關(guān)肽（刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)疫苗復(fù)合物的活性藥物成分）聯(lián)合使用的腫瘤相關(guān)細(xì)胞毒性T輔助細(xì)胞(CTL)肽表位。本發(fā)明涉及11種新型肽序列及其變體，它們源自可用于引發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)的疫苗組合物中的人腫瘤HLA-I類和II類分子。

背景技術(shù)

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是源自神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細(xì)胞的腦腫瘤。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(Glial?cell)，通常稱為神經(jīng)膠質(zhì)(neuroglia)或簡單稱為膠質(zhì)(glia)，是提供支持和營養(yǎng)、保持動(dòng)態(tài)平衡、形成髓鞘和參與神經(jīng)系統(tǒng)信號傳輸?shù)姆巧窠?jīng)元細(xì)胞。神經(jīng)膠質(zhì)瘤的兩個(gè)最重要的亞群為星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，根據(jù)其來源的正常膠質(zhì)細(xì)胞類型（分別為星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞）而得名。多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（以下簡稱膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）屬于星形細(xì)胞瘤的亞群，是成人中最常見的惡性腦腫瘤，約占所有惡性腦腫瘤的40%，膠質(zhì)瘤的大約50%(CBTRUS,2006)。它對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有很強(qiáng)的浸潤性，在所有膠質(zhì)瘤中的惡性程度最高（IV級）。由于神經(jīng)影像學(xué)、顯微外科學(xué)、各種治療方案（如替莫唑胺）以及放射學(xué)的進(jìn)步，在該疾病的治療方法上已經(jīng)取得了穩(wěn)步發(fā)展，雖然如此，但是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤仍無法治愈(Macdonald,2001;Burton?and?Prados,2000;Prados?and?Levin,2000)。該類型的腦腫瘤致死率非常高：自首次確診后的預(yù)期平均存活時(shí)間為9至12個(gè)月。1986年到1990年的5年生存率為8.0%。截至目前，侵入性治療（包括腫瘤全切除）后的5年生存率仍然不足10%(Burton?and?Prados,2000;Nieder?et?al.,2000;Napolitano?et?al.,1999;Dazzi?et?al.,2000)。因此，醫(yī)學(xué)上，對于一種替代性的有效治療方法有著強(qiáng)烈的需求。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤細(xì)胞是腦腫瘤中分化最低的腫瘤細(xì)胞，所以，腫瘤細(xì)胞很可能遷移和增殖，并且具有高度的浸潤性，從而導(dǎo)致預(yù)后非常差。由于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在大腦中呈快速、侵襲性及浸潤性生長，因此可導(dǎo)致死亡。浸潤性生長模式導(dǎo)致這些腫瘤具有不可切除的特性。同時(shí)，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對放療、化療也具有相對的抗性，因此，治療后復(fù)發(fā)率高。此外，在手術(shù)切除和放療后，腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)對徹底消除腫瘤細(xì)胞無效(Roth?and?Weller,1999;Dix?et?al.,1999;Sablotzki?et?al.,2000)。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤分為原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（新腫瘤）和繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，這取決于在未分化星形膠質(zhì)細(xì)胞或膠質(zhì)前體細(xì)胞在惡性轉(zhuǎn)化過程中的基因機(jī)制的差異。繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)生的人群年齡最大為45歲。平均4到5年時(shí)間里，繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤從低級別的星形細(xì)胞瘤發(fā)展為未分化的星形細(xì)胞瘤。相比之下，原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤主要發(fā)生的人群年齡較大，平均為55歲。一般來說，原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)生暴發(fā)性，其特點(diǎn)是在3個(gè)月內(nèi)就可從無任何臨床或病理異常狀態(tài)進(jìn)展為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(Pathology?and?Genetics?of?the?Nervous?Systems.29-39(IARC?Press,Lyon,France,2000))。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤沿有髓神經(jīng)遷移并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛擴(kuò)散。對于大多數(shù)病例，手術(shù)治療只顯示出有限的持續(xù)療效(Neurol.Med.Chir.(Tokyo)34,91-94,1994;Neurol.Med.Chir.(Tokyo)33,425-458,1993;Neuropathology17,186-188,1997)(Macdonald,2001;Prados?and?Levin,2000)。

惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞通過產(chǎn)生免疫抑制物、削弱T細(xì)胞的增殖以及免疫刺激因子IL-2的產(chǎn)生，從而從宿主免疫系統(tǒng)偵測中逃逸(Dix?et?al.,1999)。