[發(fā)明專利]藥物遞送系統(tǒng)

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410109016.6
• 申請(qǐng)日: 2006-10-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103816546A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-05-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: M·塞勒;N·溫德哈布;M·施蒂克勒;H-U·彼得賴特
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 贏創(chuàng)勒姆有限公司
• 主分類號(hào): A61K47/34
• 分類號(hào): A61K47/34;A61K47/32;A61K47/36;A61K47/42;A61K9/16
• 代理公司: 永新專利商標(biāo)代理有限公司 72002
• 代理人: 于輝

本申請(qǐng)為申請(qǐng)日為2006年10月25日、申請(qǐng)?zhí)枮?00680039903.4、發(fā)明名稱為“藥物遞送系統(tǒng)”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

本發(fā)明涉及基于聚合物載體、特別是分支、交聯(lián)或樹(shù)狀載體的新的藥物遞送系統(tǒng)，所述藥物遞送系統(tǒng)包含至少一種活性成分和至少一種信號(hào)物質(zhì)，所述載體、活性成分和信號(hào)物質(zhì)未特異性連接在一起或沒(méi)有結(jié)合互補(bǔ)性。

將活性成分靶向運(yùn)輸?shù)交疾〉陌形稽c(diǎn)(也就是組織、器官或適當(dāng)?shù)募?xì)胞)中代表了疾病的醫(yī)療中一個(gè)最大的問(wèn)題。在這方面，膜是屏蔽活性物質(zhì)運(yùn)輸?shù)桨形稽c(diǎn)(作用位點(diǎn))的最重要的屏障。另一個(gè)問(wèn)題是體內(nèi)游離的活性成分的降解或衍生作用。這種代謝降低或常常阻礙所述活性成分在靶位點(diǎn)的靶向藥效。此外，不正確地分布或改變活性成分可能導(dǎo)致體內(nèi)有害的副作用，如果活性成分具有局部的或全身的毒性則尤其如此。

嘗試過(guò)的避免這些弊端的一種方法是制備顆粒活性成分劑型，其中活性成分以結(jié)合于聚合物外殼或基質(zhì)中的形式存在(Nishiyama等人，Drug?Discovery?Today:Technologies(2005),2(1),21-26.Publisher:Elsevier?B.V.)。在這方面，通常，可以區(qū)別純體積載體(volume?carrier)(其中所述活性成分包含于一種聚合物容器載體)和化學(xué)官能化聚合物載體(其中各組分例如活性成分或信號(hào)物質(zhì)化學(xué)結(jié)合于所述官能化載體(基質(zhì)型))。

在僅載體/活性成分劑型的情況下，通過(guò)簡(jiǎn)單的釋放和擴(kuò)散(平衡)將所述活性成分運(yùn)輸?shù)郊膊〗M織中。為了提高特定活性成分向所述靶的導(dǎo)向，經(jīng)常將信號(hào)物質(zhì)共價(jià)連接或配位于所述活性成分或所述載體，在這種情況下，所述信號(hào)物質(zhì)特異性結(jié)合于疾病組織的細(xì)胞膜并起始所述的活性成分內(nèi)吞攝取到細(xì)胞中(例如WO2005/084158,WO2004/072153,Pitard,B.et?al.,Proceedings?of?the?National?Academy?of?Sciences?of?the?United?States?of?America(1999),96(6),2621-2626)。

雖然與純粹地?cái)U(kuò)散攝取相比，通過(guò)連接起始活性成分或顆粒運(yùn)輸系統(tǒng)的內(nèi)吞攝取的信號(hào)物質(zhì)提高了所述活性成分對(duì)靶的導(dǎo)向，但是所述載體的化學(xué)官能化以及將所述信號(hào)物質(zhì)共價(jià)連接或配位于所述活性成分也產(chǎn)生了新的問(wèn)題。

因此，尤其有必要優(yōu)化活性藥物成分的吸收、分布、代謝和排泄(ADME參數(shù))及其效果和毒性。將信號(hào)物質(zhì)連接于所述活性成分經(jīng)常改變這些性質(zhì)，從而限制了所述活性成分的藥物可用性、甚至無(wú)用。活性成分與官能化的載體的結(jié)合通常引起類似的問(wèn)題。此外，載體、信號(hào)物質(zhì)和活性成分經(jīng)常需要額外的官能化，以使適當(dāng)?shù)奶禺愋赃B接成為可能。這樣的化學(xué)官能化的載體和信號(hào)物質(zhì)因此僅僅允許有限的載體、信號(hào)物質(zhì)、活性成分組合。此外，這些藥物遞送系統(tǒng)制備復(fù)雜，并且，如果所述活性成分共價(jià)結(jié)合或配位于所述信號(hào)物質(zhì)或所述載體，那么所述活性成分必須通常在所述靶位點(diǎn)化學(xué)釋放。而且，信號(hào)物質(zhì)或載體的共價(jià)連接或配位導(dǎo)致新的化學(xué)活性成分，需要精細(xì)的臨床試驗(yàn)。

現(xiàn)在，本發(fā)明的目的是提供新的藥物遞送系統(tǒng)，其使得能夠?qū)⑺龌钚猿煞职邢蜻\(yùn)輸穿過(guò)生物屏障，并消除了至少部分上述問(wèn)題。

在這方面，意外地發(fā)現(xiàn)，使用基于分支或交聯(lián)的聚合物載體、且分別與所用的活性成分和所用的信號(hào)物質(zhì)非特異性聚集的顆粒藥物遞送系統(tǒng)是足夠的，而無(wú)需將所述信號(hào)物質(zhì)共價(jià)或配位連接于所述活性成分或所述載體。

雖然迄今為止已經(jīng)論述的內(nèi)吞和擴(kuò)散模型尚不能無(wú)爭(zhēng)議地說(shuō)明活性成分穿過(guò)生物膜運(yùn)輸，但是到現(xiàn)在已經(jīng)默認(rèn)在所述活性成分和運(yùn)輸起始信號(hào)物質(zhì)之間以及所述信號(hào)物質(zhì)和另外的融合單元之間、或者所述信號(hào)和用于活性成分穿過(guò)細(xì)胞膜內(nèi)吞運(yùn)輸?shù)暮钚猿煞值妮d體之間必須存在特異性連接，在第一種情況下直接將所述活性成分運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞中，在第二種情況下將含所述活性成分的所述載體運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞中。然而，根據(jù)本發(fā)明，這樣的特異性化學(xué)偶聯(lián)恰恰是不必要的。在這種情況下，該活性成分運(yùn)輸可能可歸因于先前未知的活性成分的細(xì)胞攝取機(jī)制(圖1)。

因此，本發(fā)明涉及基于聚合物載體的藥物遞送系統(tǒng)，其特征在于其包含至少一種用于穿過(guò)生物屏障運(yùn)輸?shù)男盘?hào)物質(zhì)和至少一種活性成分，其中載體、信號(hào)物質(zhì)和活性成分彼此沒(méi)有顯示共價(jià)連接。