[發明專利]鹽酸雷洛昔芬的關鍵中間體及其中間產物的制備方法

無效

• 申請號: 201410105758.1
• 申請日: 2014-03-20
• 公開（公告）號: CN104031022A
• 公開（公告）日: 2014-09-10
• 發明（設計）人: 楊葉偉;張韜;沈正榮
• 申請（專利權）人: 浙江省醫學科學院
• 主分類號: C07D333/56
• 分類號: C07D333/56
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

技術領域

本發明涉及選擇性雌激素受體調節劑鹽酸雷洛昔芬的制備領域，具體涉及一種[6-取代氧基-2-(4-取代氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(1-取代)乙氧基]苯基]-甲酮的制備方法及應用。?

背景技術

鹽酸雷洛昔芬（raloxifene?hydrochloride，商品名為Evista），化學名為[6-羥基-2-(4-羥苯基)苯并[b]噻酚-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-苯基]-甲酮鹽酸鹽，是一種選擇性雌激素受體調節劑（SERM）。這種藥物能干擾雌激素（estrogen）的某些活動，模擬雌激素的其它作用。在預防絕經期骨質疏松癥方面有效，因它能代替雌激素提高骨質密度。1998年1月FDA（美國食品藥品監督管理局）批準Lily制藥公司的鹽酸雷洛昔芬用于預防骨質疏松。鹽酸雷洛昔芬為選擇性雌激素受體調節劑（selective?estrogen?receptor?modulator，SERM)，在不同組織中具有不同程度的雌激素激動或拮抗作用。?

絕經后婦女由于雌性激素水平下降，患骨質疏松的幾率大大增加。骨質疏松導致骨折，是影響婦女平均壽命及老年婦女生活質量的重要原因。“雌激素補償治療法”用于治療這類由雌激素水平下降帶來的疾病，可明顯阻止骨質流失和抑制冠狀動脈疾病，但同時也產生一些副作用，如子宮出血、乳房觸痛、子宮癌和乳腺癌發病率增加等。鹽酸雷洛昔芬能選擇性地與雌激素?受體作用，在骨和脂類中產生雌激素激動作用，而在胸腺和子宮中產生雌激素拮抗作用，能增加全身骨骼的骨密度，降低骨折的風險；同時，降低總脂蛋白和低密度脂蛋白的含量，血甘油三酯含量不變，阻止心血管病的發生，又不刺激胸腺和子宮內膜增生，因而可避免雌激素補償療法帶來的嚴重副作用，可長期用藥，因此是一種有巨大市場前景的新一代治療婦女骨質疏松藥物。?

[6-取代氧基-2-(4-取代氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-甲酮為制備鹽酸雷洛昔芬的關鍵中間體，目前，國內外已公開的該中間體的制備方法如下：?

一、在文章《Journal?of?Medicinal?Chemistry》[1997,40,(2),146-167]中公開了一種[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-甲酮的制備方法。具體步驟為：以3-甲氧基苯硫酚為原料，經縮合反應、環化反應、付克酰化反應，制得[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-甲酮。其具體反應式如下：?

二、美國專利US4418068A中公開了雷洛昔芬磺酸酯或羧酸酯的制備方法。具體步驟為：使用6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩為原料，用酸酐或者酰氯保護羥基，再發生付克反應，得到[6-羥基-2-(4-羥苯基)苯并[b]噻酚-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-苯基]-甲酮的磺酸酯或者羧酸酯。其具體反應式如下：?

三、在《Tetrahedron?Letters》[1999,40（4）,675-678]中，報道了對氟苯甲酰氯作為酰化試劑的制備方法。具體步驟為：使用6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩為起始原料，與氟苯甲酰氯發生付克酰化反應，在氫化鈉作為堿的條件下親核取代芳環，制得[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-甲酮。其具體反應式如下：?

四、美國專利US5420349公開了另一種[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-甲酮的制備方法。具體步驟為：使用6-甲氧基-2-(N，N-二甲氨基)苯并[b]噻吩為原料，經付克反應、格式反應，制得[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-甲酮。其具體反應式如下：?

上述專利報道的方法，需要使用4-[（1-哌啶基）-乙氧基]-苯甲酰氯，合成路線長，成本高，原料(1-哌啶基)-乙醇原料不易的；使用對氟苯甲酰氯，雖然可以減少合成步驟，但是使用強堿（如氫化鈉）等取代反應條件，無水條件苛刻，不適合產業化大量制備，且中和氫化鈉等強堿形成的鹽導致廢水污染。?

發明內容