[發明專利]鹽酸雷洛昔芬的關鍵中間體及其中間產物的制備方法

無效

• 申請號: 201410105758.1
• 申請日: 2014-03-20
• 公開（公告）號: CN104031022A
• 公開（公告）日: 2014-09-10
• 發明（設計）人: 楊葉偉;張韜;沈正榮
• 申請（專利權）人: 浙江省醫學科學院
• 主分類號: C07D333/56
• 分類號: C07D333/56
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

1.一種[6-取代氧基-2-(4-取代氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(1-取代)乙氧基]苯基]-甲酮的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

在路易斯酸作用下，式Ⅳ結構的化合物與式Ⅲ結構的化合物發生付克?；磻?，得到式Ⅱ結構的目標產物，即6-取代氧基-2-(4-取代氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(1-取代)乙氧基]苯基]-甲酮；

其中，式Ⅳ中，R₁、R₂為甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、環己基、芐基、取代芐基、乙?；?、苯甲?；蚴宥』籽趸杌?；式Ⅲ中，L為氯、溴、碘、甲磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基；式Ⅱ中的R₁、R₂與式Ⅳ中的R₁、R₂具有相同含義，式Ⅱ中的L與式Ⅲ中的L具有相同含義。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的路易斯酸為二氯化鋅、三氯化鋁、四氯化鈦、四氯化錫、三氟化硼、三氯化鐵中的一種或兩種以上。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的式Ⅳ結構的化合物與路易斯酸的摩爾比為1:0.1～5。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的付克酰基化反應在溶劑中進行，所述的溶劑為極性非質子溶劑。

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的溶劑為二氯甲烷、甲苯、二甲苯、硝基甲烷、硝基苯中的一種或兩種以上。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的付克?；磻臈l件為：在10℃～120℃反應2～60小時。

7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述的付克?；磻臈l件為：在10℃～120℃反應4～24小時。

8.一種鹽酸雷洛昔芬的關鍵中間體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

在路易斯酸作用下，式Ⅳ結構的化合物與式Ⅲ結構的化合物發生付克?；磻玫绞舰蚪Y構的目標產物，即6-取代氧基-2-(4-取代氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(1-取代)乙氧基]苯基]-甲酮；

其中，式Ⅳ中，R₁、R₂為甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、環己基、芐基、取代芐基、乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲氧基硅基；式Ⅲ中，L為氯、溴、碘、甲磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基；式Ⅱ中的R₁、R₂與式Ⅳ中的R₁、R₂具有相同含義，式Ⅱ中的L與式Ⅲ中的L具有相同含義；

將式Ⅱ結構的目標產物和哌啶混合，進行N-烷基化反應，得到式Ⅰ結構的化合物；

其中，式Ⅰ中的R₁、R₂與式Ⅱ中的R₁、R₂具有相同含義。

9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述N-烷基化反應的溫度為10℃～120℃。

10.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述N-烷基化反應在無溶劑條件下進行；所述N-烷基化反應在無催化劑條件下進行。