[發明專利]鄰苯二酚糖苷類化合物在早期老年性癡呆癥中的應用

在審

• 申請號: 201410105414.0
• 申請日: 2014-03-21
• 公開（公告）號: CN103977013A
• 公開（公告）日: 2014-08-13
• 發明（設計）人: 崔德華
• 申請（專利權）人: 崔德華
• 主分類號: A61K31/7034
• 分類號: A61K31/7034;A61P25/28;C07H15/203;C07H1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體是涉及一種鄰苯二酚糖苷類化合物在臨床癥狀出現前老年性癡呆癥(PCAD)及早期老年性輕度認知障礙癥(Pre-MCI)中的應用。?

背景技術

老年性癡呆癥又名為阿爾茨海默病(Alzhemier’s?Disease，AD)，是一種與年齡相關的多病因的中樞神經系統退行性變疾病。目前AD已經成為導致老年人生活水平下降的主要疾病之一，同時也是社會醫療衛生領域亟需攻克的難題。隨著社會老齡化的增加和壽命的延長，AD的發病率逐年增加。美國政府提出腦計劃的主要社會背景，是腦疾病正引發越來越大的醫療負擔問題，AD等腦疾病的負擔已經成為全球醫療負擔中最大的一項。AD的早期干預和治療已經成為了社會關注的熱點，具有十分重大的現實意義，也符合我國目前人口老齡化日益加劇這一國情。?

AD病理表現為β-淀粉樣肽(Aβ)在皮層和海馬沉積，以及神經元纖維纏結。目前已經批準的治療AD的藥物主要為乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)和NMDA受體拮抗劑，但這些藥物不能根治阿爾茲海默病，并且無法阻斷疾病進展。目前學者已達成共識：在老年性癡呆癥臨床癥狀出現前(preclinical?Alzhemier’s?Disease，PCAD)階段，早已出現Aβ毒性誘發的氧化應激和神經炎癥反應(包括腦毛細血管內皮損傷)，Aβ毒性誘發的氧化應激和神經炎癥反應是PCAD的重要始動因素。針對該靶點對AD進行早期干預已經成為該領域科研工作者的研發熱點。?

糖苷類化合物具有高效、低毒、易于通過血腦屏障等優點，已經被應用于中樞神經系統的疾病治療中。鄰苯二酚具有較好的抗氧化性以及抗炎癥反應的作用。鄰苯二酚糖苷類化合物在PCAD藥物干預研發中具有良好的應用前景。?

發明內容

本發明的目的，在于提供出新的具有Aβ誘發的氧化應激和神經炎癥所致神經損傷的保護作用的化合物，尤其是有效地干預PCAD的始動因素。?

本發明提供了結構如通式I表示的鄰苯二酚糖苷類化合物的制備方法：?

其中R為氫，羥基，直鏈的C1-C3烴基酰基；?

進一步優選，本發明中鄰苯二酚糖苷類化合物及其衍生物選自如下所示的化合物?

本發明涉及的衍生物可通過如下方法合成：?

Bn表示芐基，是保護基團，反應后可以脫去。?

操作如下：?

將D-無水葡萄糖，無水甲醇，陽離子交換樹脂混合，回流6h左右。以三氯甲烷-甲醇(體積比3∶1)為展開劑進行薄層色譜檢測，Rf值約0.5。反應完全后，過濾除去樹脂，甲醇洗滌數次，蒸干，甲苯除水數次，得到1-甲氧基葡萄糖。取適量KOH溶解在50mL二氧六環中，加入上述白色固體，劇烈攪拌的同時加入BnCl15mL，升溫至110℃后，加入剩余的BnCl45mL(共60mL，約7.1mol)，回流反應4h。以石油醚-乙酸乙酯(體積比3∶1)為展開劑?進行薄層色譜檢測，Rf值約0.7。減壓濃縮，加水150mL，二氯甲烷萃取2次，有機層合并，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次，水洗2次，產物經石油醚-乙酸乙酯(體積比10∶1)柱色譜得到黃色油狀物32.7g(2’，3’，4’，6’-四-O-芐基-1’-O-β-葡萄糖)。將活性糖給體2’，3’，4’，6’-四-O-芐基-1’-O-β-葡萄糖溶解于二氯甲烷CH₂Cl₂中，加入1，8-二氮雜二環十一碳-7-烯(DBU)和三氯乙腈(CCl₃CN)室溫反應4h，過濾蒸干，得到黃褐色油狀物。選用短粗的柱子，使用堿處理過的硅膠拌樣，用堿處理過的硅膠色譜洗脫。產物用石油醚-乙酸乙酯(體積比3∶1)柱色譜洗脫得到油狀物(葡萄糖三氯乙酰亞胺酯)。將該步得到的油狀物與取代的鄰苯二酚類化合物以及三甲基硅三氟甲磺酸酯(TMSOTf)按照摩爾比為1∶(1.5-2)∶(1.2-3)在四氫呋喃溶劑中室溫反應2-3h。將該步驟得到的中間體至于溶劑中，采用5-10wt％的Pd-C催化，在氫氣中常溫攪拌1-2h，得到終產物。?

本發明的有益效果：?

鄰苯二酚糖苷類化合物對Aβ誘發的神經元氧化應激和神經炎癥損傷可產生較好的保護作用，降低Aβ毒性所致氧化應激，COX-2水平和Caspase3的活性升高。在動物實驗中，能夠較好地改善和提高小鼠的認知功能。說明該化合物可以作為一種較好的干預PCAD的藥物。?

附圖說明

圖1：MTT法檢測PMG對細胞存活力的影響示意圖；?