[發明專利]一種制備2,3,4,5-四甲氧基甲苯的方法

有效

• 申請號: 201410103367.6
• 申請日: 2014-03-19
• 公開（公告）號: CN103833531A
• 公開（公告）日: 2014-06-04
• 發明（設計）人: 朱錫鋒;朱昌朋;李凱
• 申請（專利權）人: 中國科學技術大學
• 主分類號: C07C43/205
• 分類號: C07C43/205;C07C41/16
• 代理公司: 北京科迪生專利代理有限責任公司 11251
• 代理人: 楊學明;孟卜娟

技術領域

本發明屬于生物質利用技術領域，具體涉及一種制備2,3,4,5-四甲氧基甲苯的方法。

背景技術

輔酶Q類化合物是一類維生素物質，是一種常用的治療心血管疾病的藥物，具有重要的生理作用。目前大都采用化學半合成的方法進行生產。其中，2,3,4,5-四甲氧基甲苯是合成輔酶Q的一種很重要的醫藥中間體。

2,3,4,5-四甲氧基甲苯，英文名2,3,4,5-Tetramethoxytoluene，分子式C₁₁H₁₆O₄，相對分子質量212.24，具有式（1）所示結構：

目前文獻中報道合成2,3,4,5-四甲氧基甲苯的方法有：（1）以焦性沒食子酸為原料，經過酚羥基成甲醚、溴化、甲氧基取代和Blanc反應芳環上引入甲基等五步反應制取2,3,4,5-四甲氧基甲苯；（2）以甲苯酚為原料，先經過溴化后，然后采用反應一鍋煮方法進行甲氧基取代和羥基醚化反應制備2,3,4,5-四甲氧基甲苯；（3）3,4,5-三甲氧基甲苯為原料，先經過溴化或者甲酰化和氧化后，再經過甲基化制取2,3,4,5-四甲氧基甲苯。以上合成路線所采用原料大都為化工合成產物，產率不高、產品不易純化，不易于工業化生產。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術存在的上述不足，提供一種由4-甲基愈創木酚為原料制備心血管藥物輔酶Q的合成重要中間體2,3,4,5-四甲氧基甲苯的新方法，該原料是生物油分離提純的一種天然化學品。本發明創意新穎，合成工藝簡便，產物收率較高，對反應設備及反應條件要求不高，生產成本低，具有較好的工業應用價值。

為了實現本發明的上述目的，本發明提供了如下的技術方案：

一種制備2,3,4,5-四甲氧基甲苯的方法，以生物油中提取或其它途徑得到的4-甲基愈創木酚為原料，經雙溴代、烴化、甲氧化步驟得到2,3,4,5-四甲氧基甲苯。

根據所述的制備方法，其中所述生物油為生物質無氧或缺氧條件快速熱解所得液體產物，所述生物質為木質纖維素類生物質，包括木材、稻殼、蔗渣。

根據所述的制備方法，其中所述其他途徑是生物油分離所得或其他化學合成，4-甲基愈創木酚的質量分數大于80%。

根據所述的制備方法，在雙溴代步驟中，在雙溴代步驟中，攪拌反應溫度為-5℃～15℃，反應停止后，向靜置分離出的下層油液中加入碳酸銨溶液以中和酸性物質，然后在沸水條件下蒸餾二氯甲烷溶劑后，獲得2,3-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚和2,5-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚。

根據所述的制備方法，在烴化步驟中，采用雙溴代步驟中產物2,3-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚和2,5-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚原料，使用冰浴溫度為0～10℃，分兩次滴加硫酸二甲酯，每次反應時間為0.5～1.5小時；結束反應后分出油層，并用燒堿溶液洗滌，然后采用常壓蒸餾分離甲苯，獲得4,5-二甲氧基-2,3-二溴-甲苯及4,5-二甲氧基-3,6-二溴-甲苯混合物。

根據所述的制備方法，甲氧化步驟是在低壓反應釜中進行，反應溫度為80～120℃，攪拌時間為2～5小時，反應結束后，采用常壓蒸去甲醇和DMF，用清水洗滌反應物獲得2,3,4,5-四甲氧基甲苯粗品油液，經減壓蒸餾提純獲得2,3,4,5-四甲氧基甲苯，此時反應溫度為115℃～125℃，反應壓強為650Pa～675Pa。

本發明還提供了下面更具體的制備2,3,4,5-四甲氧基甲苯的方法：

所述的雙溴代反應是在反應器中，加入質量分數80－99%的4-甲基愈創木酚、二氯甲烷、PEG-600，攪拌冷卻到0－10℃，緩慢地交替滴加20－50%雙氧水及30－60%工業氫溴酸溶液，保持在-5℃-15℃下攪拌反應，滴完后，再反應1小時，停止攪拌，靜置30分鐘后，分出上層廢水液，棄去；下層油液每次用5－10%碳酸鈉溶液攪拌1小時洗滌中和，得到下層pH=6的油液，在沸水條件下蒸餾回收二氯甲烷溶劑，最后得到2,3-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚及2,5-二溴-6-甲氧基-4-甲基苯酚紅色固體；