[發(fā)明專利]一種托吡酯的制備方法以及該方法中所涉及的中間體晶型及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410102754.8
• 申請日: 2014-03-14
• 公開（公告）號: CN103910770B
• 公開（公告）日: 2017-01-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉暢;田富友;董東英;楊秀偉
• 申請（專利權(quán)）人: 天津南開允公醫(yī)藥科技有限公司;通遼市華邦藥業(yè)有限公司;西藏林芝百盛藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07H9/04
• 分類號: C07H9/04;C07H1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物及其中間體合成、晶型化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種抗癲癇藥物托吡酯中間體化合物

N-芐氧羰基-2，3：4，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯的堿金屬鹽新晶型及其制備方法，以及它們用于制備托吡酯。

背景技術(shù)

堿金屬鹽：本申請所述堿金屬鹽是指鈉鹽和鉀鹽。

堿金屬：本申請中所述堿金屬是指鈉和鉀。

堿性堿金屬鹽：本申請所述堿性堿金屬鹽是指碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸鉀。

堿性鈉鹽：本申請所述堿性鈉鹽是指碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉。

堿性鉀鹽：本申請所述堿性鉀鹽是指碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸鉀。

美國專利號4,513,006公開了一類新型抗癲癇化合物。其中一種化合物2，3：4，5-二-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(已知為托吡酯)在人癲癇臨床實驗中，已被證明為單純型和復(fù)雜型部分性發(fā)作以及繼發(fā)性全身發(fā)作的有效輔助治療藥物或者單一治療藥物。

托吡酯自1995年在英國上市以來主要作為其它抗癲癇藥的輔助治療。如今，在臨床上已得到廣泛的應(yīng)用，托吡酯具有阻滯Na⁺通道，增強GABA介導(dǎo)的抑制作用，阻斷谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)興奮作用，影響Cl^-膜運轉(zhuǎn)及Ca²⁺通道阻止的多重作用機制。1999年開始在我國使用，療效高、不良反應(yīng)少，除在極少數(shù)患者中發(fā)現(xiàn)與苯妥英合用時可導(dǎo)致苯妥英血藥濃度增高外，托吡酯不影響其它常用抗癲癇藥物的血藥濃度。近幾年，隨著對其藥理學(xué)研究的進展及臨床觀察，發(fā)現(xiàn)有不少新用途，并在臨床上取得滿意的療效。因此在醫(yī)藥領(lǐng)域依然對其進行著多方向的研究。

中國專利CN03815991.0公開了一種合成托吡酯的優(yōu)化路線，這條路線步驟簡單便于工業(yè)化生產(chǎn)。具體如下：

步驟1：氯磺酸異氰酸酯，又叫CSI，結(jié)構(gòu)式為與芐醇反應(yīng)生成

步驟2：與果糖二丙酮反應(yīng)生成N-芐氧羰基-2，3：4，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，CAS號為627537-93-3，結(jié)構(gòu)式為更具體的詳見該篇專利文獻的實施例4部分：“

實施例4

N-芐氧基羰基-2，3：4，5-二-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(化合物#15)

步驟A：制備-[[[(氯磺?；?氨基]羰基]氧基]-苯

向250mL的配備攪拌棒、熱電偶和N2出口的反應(yīng)瓶加入異氰酸氯磺酰酯(10.0mL，115mmol)和二氯甲烷(20mL)。冷卻反應(yīng)瓶至0℃后，經(jīng)加料漏斗30分鐘內(nèi)加入芐醇(11.9mL，115mmol)。內(nèi)部溫度保持低于10℃。添加完成后，將反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌15分鐘，然后真空濃縮獲得白色固體。用石油醚(100mL)研磨白色固體。過濾收集固體，用石油醚(2x50mL)沖洗后真空干燥，獲得最終產(chǎn)物白色細(xì)粉末。

步驟B：

向100mL的配備攪拌棒和N₂出口的反應(yīng)瓶加入[[[(氯磺?；?氨基]羰基]氧基]-苯(5.0g，21mmol)和乙腈(20mL)。然后經(jīng)加料漏斗加入含雙丙酮果糖(5.2g，20mmol)的吡啶(2.4mL，30mmol)，攪拌反應(yīng)物過夜。然后濃縮該物質(zhì)至干獲得油。將該油溶于DCM(100mL)，用0.5NHCl(2x50mL)和鹽水(1x50mL)沖洗。相分離后，有機層用Na₂SO₄(150g)干燥，過濾后真空濃縮，獲得粘性白色固體(9.3g)。將其加樣于硅膠，用乙酸乙酯和己烷(50％)洗脫，獲得標(biāo)題化合物粘性油。”

步驟3：經(jīng)過氫化反應(yīng)生成托吡酯。