[發明專利]一種含1,3,4-噻二唑雜環及酰胺基團的替加氟衍生物

有效

• 申請號: 201410102132.5
• 申請日: 2014-03-19
• 公開（公告）號: CN103864776A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 劉愛芹;秦三海;于勝海;孫敬勇;吳忠玉;盧霞;王延風;王風玲;李慧金
• 申請（專利權）人: 山東省醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07D417/14
• 分類號: C07D417/14;A61K31/513;A61P35/00
• 代理公司: 山東濟南齊魯科技專利事務所有限公司 37108
• 代理人: 宋永麗

1.一種含1,3,4-噻二唑雜環及酰胺基團的替加氟衍生物，其特征在于：結構式如下：

。

2.根據權利要求1所述的一種含1,3,4-噻二唑雜環及酰胺基團的替加氟衍生物，其特征在于：用于制備抑制腫瘤的藥物。

3.根據權利要求1所述的一種含1,3,4-噻二唑雜環及酰胺基團的替加氟衍生物，其特征在于：用于制備抑制腫瘤的口服藥劑、注射劑及凍干粉劑。

4.根據權利要求1所述的一種含1,3,4-噻二唑雜環及酰胺基團的替加氟衍生物的制備方法，其特征在于：步驟如下：

①取3-（甲氧基羰基甲基）替加氟溶于甲醇中，然后滴加氫氧化鈉溶液，氫氧化鈉與蒸餾水按重量體積比1：20-30的比例混合制成溶液，45℃下反應2-4h，減壓蒸除溶劑，用乙酸乙酯及蒸餾水萃取分出有機層和水層，有機層再用水萃取，合并水層，調pH值4，再用乙酸乙酯萃取2次，合并有機層，加入無水硫酸鈉干燥、過濾、蒸除溶劑，得到1-(四氫-2-呋喃基)-3-乙酸基-5-氟-2,4-嘧啶二酮；

②取1-(四氫-2-呋喃基)-3-乙酸基-5-氟-2,4-嘧啶二酮與二氧六環，按重量體積1：3-4的比例混合后加入氯化亞砜，1-(四氫-2-呋喃基)-3-乙酸基-5-氟-2,4-嘧啶二酮與氯化亞砜的體積重量比為1：8-9，在50-55℃下反應3-5h，冷卻、減壓蒸除溶劑，得到1-(四氫-2-呋喃基)-3-氯乙酰基-5-氟-2,4-嘧啶二酮溶液，再加入二氧六環，1-(四氫-2-呋喃基)-3-氯乙酰基-5-氟-2,4-嘧啶二酮與二氧六環的重量體積比為1：8-9，混勻后密閉備用；

③取2-氨基-5-對硝基苯基-1,3,4-噻二唑、二氧六環和三乙胺,按重量體積1：6：8的比例溶解混勻，滴加步驟②中的1-(四氫-2-呋喃基)-3-氯乙酰基-5-氟-2,4-嘧啶二酮溶液，20-25℃反應1.5-2h，濾除固體，濾液減壓濃縮，過濾后、重結晶，得到純品1-(四氫-2-呋喃基)-3-乙酰氨基-[5-對硝基苯基-(1,3,4-噻二唑-2-基)]-5-氟-2,4-嘧啶二酮。

5.根據權利要求4所述的一種含1,3,4-噻二唑雜環及酰胺基團的替加氟衍生物的制備方法，其特征在于：步驟如下：

①取3-（甲氧基羰基甲基）替加氟6.8g置入反應瓶中，加入10ml甲醇，加熱溶解后，將氫氧化鈉1.4g溶于35ml蒸餾水中，滴加氫氧化鈉溶液，?45℃下反應3h，減壓蒸除溶劑，加入50ml蒸餾水及50ml乙酸乙酯萃取分出有機層和水層，有機層用50ml水萃取1次，合并水層，用10%鹽酸調pH值至4，再用乙酸乙酯50ml萃取2次，合并有機層，加入無水硫酸鈉10g干燥30分鐘，過濾、蒸除溶劑，得1-(四氫-2-呋喃基)-3-乙酸基-5-氟-2,4-嘧啶二酮4.7g；

②取1-(四氫-2-呋喃基)-3-乙酸基-5-氟-2,4-嘧啶二酮5.8g、二氧六環20ml、氯化亞砜50ml置入反應瓶中，在55℃下反應4h，冷卻、減壓蒸除溶劑，再加入二氧六環50ml混勻后，得到1-(四氫-2-呋喃基)-3-氯乙酰基-5-氟-2,4-嘧啶二酮溶液，置入密閉容器中備用；

③取2-氨基-5-對硝基苯基-1,3,4-噻二唑5g、二氧六環30ml、三乙胺40ml混勻溶解后，滴加步驟②中的1-(四氫-2-呋喃基)-3-氯乙酰基-5-氟-2,4-嘧啶二酮溶液，20℃下反應2h，濾除固體，濾液減壓濃縮，加入DMF10ml，放置析出結晶，過濾后，重結晶，得到純品1-(四氫-2-呋喃基)-3-乙酰氨基-[5-對硝基苯基-(1,3,4-噻二唑-2-基)]-5-氟-2,4-嘧啶二酮4.85g。