[發(fā)明專利]一種含1,3,4-噻二唑雜環(huán)及酰胺基團(tuán)的替加氟衍生物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410102132.5
• 申請(qǐng)日: 2014-03-19
• 公開（公告）號(hào): CN103864776A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉愛芹;秦三海;于勝海;孫敬勇;吳忠玉;盧霞;王延風(fēng);王風(fēng)玲;李慧金
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所
• 主分類號(hào): C07D417/14
• 分類號(hào): C07D417/14;A61K31/513;A61P35/00
• 代理公司: 山東濟(jì)南齊魯科技專利事務(wù)所有限公司 37108
• 代理人: 宋永麗

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及抑制腫瘤細(xì)胞增殖的化合物，是一種含1,3,4-噻二唑雜環(huán)及酰胺基團(tuán)的替加氟衍生物。

背景技術(shù)

由于惡性腫瘤的發(fā)病率逐年增加，抑制腫瘤的藥物成為各國(guó)技術(shù)人員研究的重要課題之一。在各類抑制腫瘤的化合物中，5-氟尿嘧啶(5-Fu)是一種相對(duì)有效安全的化合物，它廣泛用于治療各種癌癥。經(jīng)過(guò)多年的臨床用藥統(tǒng)計(jì)效果表明，它雖然是通過(guò)干擾阻斷DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，但是，5-Fu的半衰期短，只能靜脈或動(dòng)脈給藥，毒性還是相對(duì)較大。為此，本領(lǐng)域技術(shù)人員多年來(lái)一直在研究一種含1,3,4-噻二唑雜環(huán)及酰胺基團(tuán)的替加氟衍生物，以期達(dá)到毒性小、親脂性強(qiáng)及具有長(zhǎng)效作用的治療效果的目的。申請(qǐng)人曾研究的此類化合物雖有進(jìn)步，但仍存在毒性相對(duì)較大等不足。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是，提供一種含1,3,4-噻二唑雜環(huán)及酰胺基團(tuán)的替加氟衍生物，具有抗腫瘤作用，無(wú)明顯毒性，用于臨床治療惡性腫瘤。

本發(fā)明為實(shí)現(xiàn)上述目的，通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：一種含1,3,4-噻二唑雜環(huán)及酰胺基團(tuán)的替加氟衍生物，結(jié)構(gòu)式如下：

所述的一種含1,3,4-噻二唑雜環(huán)及酰胺基團(tuán)的替加氟衍生物，用于制備抑制腫瘤的藥物。用于制備抑制腫瘤的口服藥劑、注射劑及凍干粉劑。

所述的一種含1,3,4-噻二唑雜環(huán)及酰胺基團(tuán)的替加氟衍生物的制備方法，步驟如下：

①取3-（甲氧基羰基甲基）替加氟溶于甲醇中，然后滴加氫氧化鈉溶液，氫氧化鈉與蒸餾水按重量體積比1：20-30的比例混合制成溶液，45℃下反應(yīng)2-4h，減壓蒸除溶劑，用乙酸乙酯及蒸餾水萃取分出有機(jī)層和水層，有機(jī)層再用水萃取，合并水層，調(diào)pH值4，再用乙酸乙酯萃取2次，合并有機(jī)層，加入無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾、蒸除溶劑，得到1-(四氫-2-呋喃基)-3-乙酸基-5-氟-2,4-嘧啶二酮；

②取1-(四氫-2-呋喃基)-3-乙酸基-5-氟-2,4-嘧啶二酮與二氧六環(huán)，按重量體積1：3-4的比例混合后加入氯化亞砜，1-(四氫-2-呋喃基)-3-乙酸基-5-氟-2,4-嘧啶二酮與氯化亞砜的體積重量比為1：8-9，在50-55℃下反應(yīng)3-5h，冷卻、減壓蒸除溶劑，得到1-(四氫-2-呋喃基)-3-氯乙?；?5-氟-2,4-嘧啶二酮溶液，再加入二氧六環(huán)，1-(四氫-2-呋喃基)-3-氯乙?；?5-氟-2,4-嘧啶二酮與二氧六環(huán)的重量體積比為1：8-9，混勻后密閉備用；

③取2-氨基-5-對(duì)硝基苯基-1,3,4-噻二唑、二氧六環(huán)和三乙胺,按重量體積1：6：8的比例溶解混勻，滴加步驟②中的1-(四氫-2-呋喃基)-3-氯乙酰基-5-氟-2,4-嘧啶二酮溶液，20-25℃反應(yīng)1.5-2h，濾除固體，濾液減壓濃縮，過(guò)濾后、重結(jié)晶，得到純品1-(四氫-2-呋喃基)-3-乙酰氨基-[5-對(duì)硝基苯基-(1,3,4-噻二唑-2-基)]-5-氟-2,4-嘧啶二酮。

所述的一種含1,3,4-噻二唑雜環(huán)及酰胺基團(tuán)的替加氟衍生物的制備方法，步驟如下：

①取3-（甲氧基羰基甲基）替加氟6.8g置入反應(yīng)瓶中，加入10ml甲醇，加熱溶解后，將氫氧化鈉1.4g溶于35ml蒸餾水中，滴加氫氧化鈉溶液，?45℃下反應(yīng)3h，減壓蒸除溶劑，加入50ml蒸餾水及50ml乙酸乙酯萃取分出有機(jī)層和水層，有機(jī)層用50ml水萃取1次，合并水層，用10%鹽酸調(diào)pH值至4，再用乙酸乙酯50ml萃取2次，合并有機(jī)層，加入無(wú)水硫酸鈉10g干燥30分鐘，過(guò)濾、蒸除溶劑，得1-(四氫-2-呋喃基)-3-乙酸基-5-氟-2,4-嘧啶二酮4.7g；

②取1-(四氫-2-呋喃基)-3-乙酸基-5-氟-2,4-嘧啶二酮5.8g、二氧六環(huán)20ml、氯化亞砜50ml置入反應(yīng)瓶中，在55℃下反應(yīng)4h，冷卻、減壓蒸除溶劑，再加入二氧六環(huán)50ml混勻后，得到1-(四氫-2-呋喃基)-3-氯乙酰基-5-氟-2,4-嘧啶二酮溶液，置入密閉容器中備用；

③取2-氨基-5-對(duì)硝基苯基-1,3,4-噻二唑5g、二氧六環(huán)30ml、三乙胺40ml混勻溶解后，滴加步驟②中的1-(四氫-2-呋喃基)-3-氯乙?；?5-氟-2,4-嘧啶二酮溶液，20℃下反應(yīng)2h，濾除固體，濾液減壓濃縮，加入DMF10ml，放置析出結(jié)晶，過(guò)濾后，重結(jié)晶，得到純品1-(四氫-2-呋喃基)-3-乙酰氨基-[5-對(duì)硝基苯基-(1,3,4-噻二唑-2-基)]-5-氟-2,4-嘧啶二酮4.85g。