[發(fā)明專利]一種聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝膠及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410101812.5
• 申請(qǐng)日: 2014-03-19
• 公開（公告）號(hào): CN103881026A
• 公開（公告）日: 2014-06-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 杜濱陽(yáng);楊清;聶晶晶
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江大學(xué)
• 主分類號(hào): C08F226/10
• 分類號(hào): C08F226/10;C08F222/14;A61K47/32
• 代理公司: 杭州天勤知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物相容性的高分子材料領(lǐng)域，具體涉及一種具有生物相容性和水溶液穩(wěn)定性的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝膠及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

微凝膠（microgel）是一種具有分子內(nèi)交聯(lián)結(jié)構(gòu)的聚合物粒子，尺寸在1～1000nm之間，具有水凝膠和膠束粒子的雙重性能，在良溶劑中溶脹而不溶解，具有強(qiáng)膨脹-收縮性。

最早開始研究的是聚N-異丙基丙烯酰胺微凝膠，在低臨界共溶溫度（LCST）以上，通過無皂乳液聚合的方法可以獲得單分散的溫敏性聚N-異丙基丙烯酰胺微凝膠（參見文獻(xiàn)：Pelton?R?H,Chibante?P.Colloids?and?Surfaces,1986,20:247-256）。此后，很多研究報(bào)道了具有環(huán)境響應(yīng)性（如溫度、pH、外應(yīng)力、離子強(qiáng)度響應(yīng)性）的微凝膠，研究了其結(jié)構(gòu)、性質(zhì)以及在生物領(lǐng)域的潛在應(yīng)用。例如，Gu等發(fā)明的一種具有pH響應(yīng)性的可注射微凝膠，由基體pH響應(yīng)殼聚糖、酶納米膠囊和重組人胰島素組成，具有糖響應(yīng)性。這種微凝膠在血糖濃度正常時(shí)緩慢釋放胰島素，而在血糖濃度過高時(shí)則快速釋放胰島素。因而這種裝載有胰島素的微凝膠可用于治療1型糖尿病多汗癥（參見文獻(xiàn)：Gu?Z,Dang?T?T,Ma?M?L,et?al.ACS?Nano,2013,7,(8):6758-6766）。

聚N-乙烯基吡咯烷酮（簡(jiǎn)稱PVP）是一種十分重要的水溶性高分子聚合物，由N-乙烯基吡咯烷酮（簡(jiǎn)稱NVP）在一定條件下聚合而成。聚N-乙烯基吡咯烷酮分子鏈中含有大量的己內(nèi)酰胺鍵，具有良好的水溶性、生物相容性和生理惰性，廣泛應(yīng)用于醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)。一些改性的聚N-乙烯基吡咯烷酮納米粒子還具備可降解性，已經(jīng)被用于藥物釋放。例如，N-乙烯基吡咯烷酮和6-己內(nèi)酯的嵌段聚合物納米粒子可以裝載和釋放藥物紫杉醇，用于癌癥的治療（參見文獻(xiàn)：Zhu?Z?S,Li?Y,Li?X?L,et?al.Control?Release,2010,142,(3):438-446）。

結(jié)合微凝膠的環(huán)境響應(yīng)性與聚N-乙烯基吡咯烷酮良好的水溶性、生物相容性、生理惰性，如果能制備聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝膠，將作為藥物載體，裝載上藥物，在需要控制釋放的位置進(jìn)行注射，有助于延長(zhǎng)藥物的循環(huán)時(shí)間。

但是由于N-乙烯基吡咯烷酮的親水性較強(qiáng)，難以制備在水溶液中穩(wěn)定存在的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝膠。到目前為止，還沒有現(xiàn)有技術(shù)公開聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝膠及其制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種制備聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝膠的制備方法，方法簡(jiǎn)單、成本低廉；由該制備方法制備的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝膠，具有優(yōu)異的生物相容性和水溶液穩(wěn)定性；所述聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝膠可作為裝載藥物（尤其是異煙肼）并將其緩慢釋放的載體的應(yīng)用，提高生物體對(duì)藥物的利用率。

一種聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝膠的制備方法，包括：

（1）將單體N-乙烯基吡咯烷酮（記為M1）、交聯(lián)劑乙二醇二甲基丙烯酸酯（記為M2）和水溶性引發(fā)劑分散于水溶液，得到混合溶液；

（2）在無氧條件下，將上述混合溶液加熱到一定溫度下進(jìn)行共聚反應(yīng)，得到共聚產(chǎn)物；

（3）對(duì)上述共聚產(chǎn)物進(jìn)行提純處理，即可得到聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝膠。

本發(fā)明提供的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝膠制備方法的原理是：?jiǎn)误wM1和交聯(lián)劑M2的反應(yīng)速率不同，疏水性的交聯(lián)劑M2的聚合速率遠(yuǎn)大于親水性的單體M1，交聯(lián)劑M2比單體M1先進(jìn)行聚合，并在局部區(qū)域內(nèi)富集形成交聯(lián)劑微核；而單體M1聚合形成的長(zhǎng)鏈被交聯(lián)劑聯(lián)接起來，或者是單體M1在交聯(lián)劑微核外部進(jìn)行聚合，結(jié)果形成了結(jié)構(gòu)不均一、表面粗糙的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝膠。

所述的聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝膠是由單體M1結(jié)構(gòu)單元和交聯(lián)劑M2組成的具有交聯(lián)結(jié)構(gòu)的納米微球。

所述單體N-乙烯基吡咯烷酮（M1）結(jié)構(gòu)式為：

所述交聯(lián)劑乙二醇二甲基丙烯酸酯（M2）結(jié)構(gòu)式為：

步驟（1）中，所述水溶性引發(fā)劑優(yōu)選為2,2’-偶氮二異丁基脒二鹽酸鹽。

所述單體M1與交聯(lián)劑M2的摩爾比為100:3～14。如果摩爾比大于100:3，導(dǎo)致交聯(lián)劑的含量過低，而不能形成聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝膠；如果摩爾比小于100:14，即交聯(lián)劑的含量過高，使得聚N-乙烯基吡咯烷酮微凝膠的交聯(lián)密度過大，導(dǎo)致疏水性變大，微凝膠變得不穩(wěn)定而發(fā)生沉降，同時(shí)在水中的溶脹率也會(huì)變小。