[發(fā)明專利]手性3?嗎啉甲醇類和3?嗎啉甲酸類化合物的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410101239.8
• 申請日: 2014-03-18
• 公開（公告）號: CN103880770B
• 公開（公告）日: 2017-08-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孫楊;周濟(jì)國;王進(jìn);李金急
• 申請（專利權(quán)）人: 南通佰華生物醫(yī)藥研究有限公司
• 主分類號: C07D265/30
• 分類號: C07D265/30
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及精細(xì)化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種手性3-嗎啉甲醇類和3-嗎啉甲酸類化合物的新制備方法。

背景技術(shù)

手性的3-嗎啉甲醇類(I)化合物和3-嗎啉甲酸類(II)化合物是用途廣泛的關(guān)鍵性醫(yī)藥中間體，諸多藥廠在新藥開發(fā)中都在使用這一系列化合物?，F(xiàn)有的合成技術(shù)通常存在原料昂貴不易得、技術(shù)復(fù)雜、條件苛刻、收率極低、手性純度不高、不適合工業(yè)生產(chǎn)等缺點。

因此手性3-嗎啉甲醇類(I)化合物和3-嗎啉甲酸類(II)化合物的合成越來越受到化學(xué)家們的重視。

上海常豐生物醫(yī)藥科技有限公司2012年公開了一篇關(guān)于(S)-3嗎啉羧酸合成新方法的專利，其合成路線如下式所述：

該合成路線使用絲氨酸為起始原料，路線看上去比較短，但是該路線需要使用強(qiáng)氧化劑高氯酸，該化合物非常危險，另外，關(guān)環(huán)那一步由于酯基的影響，放大收率非常低，不適合工業(yè)化。

John D.DiMarco等于2006年公開了一篇涉及(R)-N-Boc-3-嗎啉甲醇的專利，其合成路線如下式所述：

該合成路線也是使用絲氨酸為起始原料，合成路線很短，但前面收率極低，并使用劇毒的硼烷二甲硫醚和昂貴的鈀炭催化劑，總體來說該路線不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明目的在于提供一種成本低廉、環(huán)境友好、操作簡單、收率高、產(chǎn)物純度高且適合工業(yè)化生產(chǎn)的手性3-嗎啉甲醇類化合物的新制備方法。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下的技術(shù)方案：

本發(fā)明的手性3-嗎啉甲醇類化合物的制備方法，可以用如下的反應(yīng)式來表示：

式中R為芴甲氧羰基，對甲苯磺?；阴；?，三苯甲基，叔丁氧羰基，芐氧羰基，芐基，乙酰基；R₁為甲基、乙基、正丙基、正丁基、芐基、叔丁基或叔戊基；R₂為甲氧甲基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基；X為氯或溴。

本發(fā)明以手性絲氨酸為起始原料，通過催化劑酯化得到絲氨酸酯(III)，所得的絲氨酸酯(III)與鹵乙酰鹵在堿性條件下反應(yīng)得到化合物(IV)，化合物(IV)經(jīng)過羥基保護(hù)得到化合物(V)，化合物(V)加入還原劑將酯還原為醇(VI)，醇(VI)在堿性條件下關(guān)環(huán)反應(yīng)得到化合物(VII)，化合物(VII)經(jīng)過酰胺還原、羥基脫保護(hù)、N保護(hù)得到目標(biāo)產(chǎn)物(I)。

具體的，所述的手性3-嗎啉甲醇類化合物的制備方法包括下述步驟：

(1)向反應(yīng)裝置中加入手性絲氨酸、醇和第一催化劑，混合均勻后0～150℃反應(yīng)1～24小時，反應(yīng)液調(diào)至弱堿性，濃縮后得含鹽的化合物(III)，所述的手性絲氨酸與醇的摩爾比為(30∶1)～(1∶30)，所述的第一催化劑為硫酸、二氯亞砜、鹽酸、磷酸中的任意一種；

優(yōu)選的，所述的醇為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、芐醇中的任意一種。

(2)向反應(yīng)裝置中加入化合物(III)、堿(A)及溶劑(a)，冷卻下加入鹵乙酰鹵，-78～50℃下反應(yīng)1～24小時，反應(yīng)結(jié)束后，用飽和氯化鈉溶液洗有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)干燥、濃縮得化合物(IV)，所述的化合物(III)與鹵乙酰鹵的摩爾比為(5∶1)～(1∶6)；

優(yōu)選的，所述的鹵乙酰鹵為氯乙酰氯或溴乙酰溴，

優(yōu)選的，所述的堿(A)為三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、嗎啉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫化鈉、氫氧化鈉、氫化鉀、氫氧化鉀中的至少一種。

優(yōu)選的，所述的溶劑(a)為甲苯、四氫呋喃、二氯乙烷、三氯甲烷、二氯甲烷、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚中的至少一種。

(3)向反應(yīng)裝置中加入化合物(IV)、堿(B)及溶劑(b)，加入保護(hù)基試劑，-20～60℃下反應(yīng)1～24小時，反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和氯化鈉水溶液，有機(jī)溶劑萃取，有機(jī)相經(jīng)干燥、濃縮得化合物(V)，所述的保護(hù)基試劑為三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、氯甲基甲醚中的任意一種；

優(yōu)選的，所述的堿(B)為三乙胺、吡啶、吡唑、4-二甲氨基吡啶、嗎啉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫化鈉、氫氧化鈉、氫化鉀、氫氧化鉀中的至少一種。

優(yōu)選的，所述的溶劑(b)為二甲基亞砜、N，N-二甲基酰胺、甲苯、四氫呋喃、二氯乙烷、三氯甲烷、二氯甲烷、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚中的至少一種。