[發明專利]手性3?嗎啉甲醇類和3?嗎啉甲酸類化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201410101239.8
• 申請日: 2014-03-18
• 公開（公告）號: CN103880770B
• 公開（公告）日: 2017-08-08
• 發明（設計）人: 孫楊;周濟國;王進;李金急
• 申請（專利權）人: 南通佰華生物醫藥研究有限公司
• 主分類號: C07D265/30
• 分類號: C07D265/30
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種手性3-嗎啉甲醇類化合物的制備方法，其特征在于，包括下述步驟：

(1)向反應裝置中加入手性絲氨酸、醇和第一催化劑，混合均勻后0～150℃反應1～24小時，反應液調至弱堿性，濃縮后得含鹽的化合物(III)，所述的手性絲氨酸與醇的摩爾比為(30∶1)～(1∶30)，所述的第一催化劑為硫酸、二氯亞砜、鹽酸、磷酸中的任意一種；

(2)向反應裝置中加入化合物(III)、堿(A)及溶劑(a)，冷卻下加入鹵乙酰鹵，-78～50℃下反應1～24小時，反應結束后，用飽和氯化鈉溶液洗有機相，有機相經干燥、濃縮得化合物(IV)，所述的化合物(III)與鹵乙酰鹵的摩爾比為(5∶1)～(1∶6)；

(3)向反應裝置中加入化合物(IV)、堿(B)及溶劑(b)，加入保護基試劑，-20～60℃下反應1～24小時，反應結束后，加入飽和氯化鈉水溶液，有機溶劑萃取，有機相經干燥、濃縮得化合物(V)，所述的保護基試劑為三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、氯甲基甲醚中的任意一種；

(4)向反應裝置中加入化合物(V)及溶劑(c)，-50～100℃下加入第一還原劑，反應結束后，加水淬滅，有機相萃取，有機相經干燥、濃縮得化合物(VI)，所述的第一還原劑為硼氫化鉀、硼氫化鋰、硼氫化鈉中的至少一種；

(5)-50～100℃下，向反應裝置中加入溶劑(d)、堿(C)及化合物(VI)，攪拌反應1～24小時，反應結束后，加水淬滅，加有機溶劑萃取，有機相經干燥、濃縮得化合物(VII)；

(6)向反應裝置中加入化合物(VII)及溶劑(e)，冷卻下加入第二還原劑，-20～150℃下反應1～24小時，加水淬滅，分液，所得有機相經干燥、 濃縮得中間體，所述中間體加入到溶劑(f)中，加入脫保護基試劑，-20～150℃下反應1～24小時，反應液調PH值至堿性，加入堿(d)和N保護基試劑，反應1～24小時，反應結束后加入有機溶劑，水洗，有機相經干燥、濃縮得手性3-嗎啉甲醇類化合物(I)粗品，粗品經純化得目標手性產物(I)，所述的第二還原劑為氫化鋰鋁、硼氫化鈉，所述的脫保護基試劑為四丁基氟化銨、三氟化硼、鹽酸、硫酸或氟化鉀，所述的N保護基試劑為芴甲氧羰酰氯、對甲苯磺酰氯、三氟乙酸酐、三苯甲基氯、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸芐酯、氯化芐、溴化芐或乙酸酐；

式中R為芴甲氧羰基、對甲苯磺酰基、三氟乙酰基、三苯甲基、叔丁氧羰基、芐氧羰基、芐基、乙酰基；R₁為甲基、乙基、正丙基、正丁基、芐基、叔丁基或叔戊基；R₂為甲氧甲基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基；X為氯或溴。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，所述的醇為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、芐醇中的任意一種。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(2)中，所述的鹵乙酰鹵為氯乙酰氯或溴乙酰溴；所述的堿(A)為三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、嗎啉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫化鈉、氫氧化鈉、氫化鉀、氫氧化鉀中的至少一種；所述的溶劑(a)為甲苯、四氫呋喃、二氯乙烷、三氯甲烷、二氯甲烷、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚中的至少一種。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(3)中，所述的堿(B)為三乙胺、吡啶、吡唑、4-二甲氨基吡啶、嗎啉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫化鈉、氫氧化鈉、氫化鉀、氫氧化鉀中的至少一種；所述的溶劑(b)為二甲基亞砜、N，N-二甲基酰胺、甲苯、四氫呋喃、二氯乙烷、三氯甲烷、二氯甲烷、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚中的至少一種。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(4)中，所述的溶劑(c)為甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、叔丁醇、丁醇、甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、異丙醚、二氧六環、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚中的至少一種。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(5)中，所述的堿(C)為三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、嗎啉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔戊醇鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫化鈉、氫氧化鈉、氫化鉀、氫氧化鉀、氫氧化鋰中的至少一種；所述的溶劑(d)為甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、叔丁醇、丁醇、甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、異丙醚、二氧六環、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚中的至少一種。