[發明專利]一種N-（3-甲氧基丙基）-4-氨基哌啶的合成方法

有效

• 申請號: 201410100569.5
• 申請日: 2014-03-18
• 公開（公告）號: CN103848777A
• 公開（公告）日: 2014-06-11
• 發明（設計）人: 葛志敏;武艷朋;楊磊;陳林
• 申請（專利權）人: 悅康藥業集團有限公司;北京悅康科創醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D211/58
• 分類號: C07D211/58
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;孟旭

技術領域：

本發明涉及一種藥物中間體化合物的制備方法，特別涉及一種普蘆卡必利關鍵中間體：1-（3-甲氧基丙基）-4-氨基哌啶的合成方法，所述方法包括1-（3-甲氧基丙基）哌啶-4-酮與苯環取代的芐胺在還原劑的作用下生成1-（3-甲氧基丙基）-4-芐胺基哌啶，經鈀碳催化得到1-（3-甲氧基丙基）-4-氨基哌啶。?

背景技術：

慢性便秘（CC）是臨床常見的消化系統疾病，發病率高，尤以女性和老年人常見。雖然CC的藥物和非藥物治療的措施不少，但調查顯示患者對療效并不滿意，而其對生活質量的影響和由此帶來的經濟負擔更不容忽視。?

普蘆卡必利（Prucalopride?Succinate）的結構如下式：?

普蘆卡必利是由比利時Movetis?NV公司研制的選擇性5-HT4受體激動劑，于2009年10經歐洲醫藥管理局批準備其琥珀酸鹽上市，臨床用于治療輕瀉藥不能緩解的女性便秘，商品名是Resolor。該藥為第一個二氫苯并呋喃羧酸衍生物類新型促腸動力劑，高效選擇性刺激5-HT4a和5-HT4b受體，增加胃腸蠕動，改善便秘癥狀。?

中國專利CN1071332C報道了一種新的苯甲酰胺衍生物及其藥學上可接受的酸加成鹽、含有所述新化合物的藥用組合物，同時報道了制備所述化合物和組合物的方法及其作為藥物的用途、特別是在治療腸、特別是結腸能動性損害的疾病方面的用途。該專利報道的合成方法如下：?

其中，B的合成方法在中國專利CN1034502，CN1038936，CN103012337中以及Chem.Pharm.Bull46(1),42-52(1998)中有所報道。?

1-（3-甲氧基丙基）-4-氨基哌啶即化合物C的合成方法也有文獻報道，如中國專利CN102295594公開了以4-N取代的哌啶為原料與1-甲氧基-3-溴丙烷反應，脫保護得到C的方法，合成路線如下：?

但式D的價格比較昂貴，增加了結構式C的合成成本。?

中國專利CN103193699公開了一種C的合成方法，以哌啶酮為原料與1-甲氧基-3-溴丙烷反應得到G，用甲酸銨還原得到C，反應路線如下式：?

由于C的極性非常大，該方法的最后一步反應不完全，很難除去中間體及副產物。即純化的難度較大。?

中國專利CN1143858（US6479487）公開了另一種C的合成方法，用G與鹽酸羧氨反應得到中間體H，經四氫鋁鋰還原得到C，合成路線如下：?

該方法使用了四氫鋁鋰，實驗操作需要無氧無水的環境，后處理時，不容易過濾，因此，該方法的工業化難度較大。?

發明內容：

本發明經過研究，找到了一種化合物C的新的合成方法，克服了現有技術中存在的問題。?

本發明提供了一種普蘆卡必利關鍵中間體N-（3-甲氧基丙基）-4-氨基哌啶的制備方法，所述方法包括以下步驟：?

步驟1，?

N-（3-甲氧基丙基）哌啶-4-酮（化合物G）與取代或未取代的芐胺在還原劑的作用下反應生成N-（3-甲氧基丙基）-4-芐胺基哌啶（化合物C-1），?

其中R為苯環上1-5任一位置上取代的-H,-CH₃,-CH₃O。?

步驟2，?

N-（3-甲氧基丙基）-4-芐胺基哌啶（化合物C-1）經鈀碳催化還原得到N-（3-甲氧基丙基）-4-氨基哌啶(化合物C)?

總的合成路線如下：?

其中，步驟1所述取代的芐胺，取代基選自：甲基、甲氧基，取代基的位置選自：對位、間位、鄰位的任一位置，使用的還原劑選自：氰基硼氫化鈉、三乙?；饸浠c、硼氫化鈉、硼氫化鉀，使用的溶劑選自：甲醇、乙醇、異丙醇。?

其中步驟2使用的催化劑選自：10%鈀碳和5%鈀碳，使用的還原劑選自：氫氣、甲酸銨。使用的溶劑選自：甲醇、乙醇。?

本發明使用的原料N-(3-甲氧基丙基)哌啶酮的合成方法參照CN1143858的方法，即以3-甲氧基-1-氯丙烷與哌啶酮合成得到，而芐胺及取代的芐胺可以從化工市場購買得到。?

本發明的步驟1的方法可以采用以下步驟：?